Choroba von Willebranda (vW) jest najczęściej występującą wrodzoną skazą krwotoczną. W badaniach przesiewowych stwierdza się ją u 1% populacji, natomiast postać objawowa spotykana jest 10-krotnie rzadziej. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący lub rzadziej recesywny. Gen czynnika von Willebranda znajduje się na 12 chromosomie.

Niniejszy przegląd ma na celu przedstawienie unikalnych wyzwań związanych z hamowaniem procesów krzepnięcia u dzieci w porównaniu do populacji dorosłych oraz podkreślenie obszarów zainteresowań dla badań mających poprawić wyniki leczenia dzieci z chorobą zakrzepowo-zatorową. Artykuł bazuje na prezentacjach z sesji Pediatric State-of-the-Art z konferencji ISTH 2017, omawiających profilaktykę przeciwzakrzepową, leczenie przeciwkrzepliwe oraz prowadzone badania nad bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami (DOAC) u dzieci.

Zakrzepica żylna u dzieci jest spowodowana wieloma czynnikami. Najczęstszą przyczyną jest współistnienie wrodzonej i nabytej trombofilii. U dzieci z nowotworami i chorobami krwi ryzyko zakrzepicy żylnej jest często wysokie z powodu czynników związanych bezpośrednio z chorobą, takich jak stan zapalny, zaburzony przepływ krwi, czy też związanych z leczeniem, jak konieczność założenia cewnika centralnego, czy zabieg chirurgiczny.

Choroba von Willebranda (von Willebrand disease, VWD) jest najczęściej występująca skazą krwotoczną. U jej podłoża leżą ilościowe lub jakościowe zaburzenia czynnika von Willebranda (von Willebrand factor, VWF). Wyróżnia się trzy typy VWD. Typ 1, występujący najczęściej, charakteryzuje się częściowym niedoborem ilościowym VWF o prawidłowej budowie. W typie 2, podzielonym na cztery podtypy obserwuje się defekty jakościowe VWF. W najrzadszym typie 3 występuje całkowity brak VWF (1,2).

Nabyta hemofilia A jest niezwykle rzadką skazą krwotoczną. Występuje wówczas, gdy u zdrowego wcześniej pacjenta pojawią się autoprzeciwciała do czynnika VIII. Częstość występowania nabytej hemofilii A szacuje się na 1-4/milion/rok.

Zakrzepica żylna u dzieci jest poważnym problemem zdrowotnym ze względu na ryzyko zgonu oraz możliwość pojawienia się znaczących powikłań, takich jak zatorowość płucna, zaburzenia przepływu mózgowego czy też zespół pozakrzepowy. Zakrzepica żylna pojawia się wówczas jeśli występuje co najmniej 1 z 3 czynników triady Virchowa: zaburzenia przepływu krwi, uszkodzenie ściany naczynia krwionośnego lub nadmierna lepkość krwi.   

Hemofilia A to wrodzona skaza krwotoczną sprzężona z chromosomem X, spowodowana niedoborem czynnika krzepnięcia VIII. Jednym z najpoważniejszych powikłań leczenia hemofilii jest pojawienie się przeciwciał neutralizujących, skierowanych do czynnika VIII. Obecność inhibitorów czynnika VIII ogranicza możliwości leczenia pacjentów, a stosowane leczenie czynnikami omijającymi z reguły jest mniej efektywne, co znacznie obniża jakość życia.

Niemal 20 lat temu przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne służące ocenie skuteczności G-CSF (czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów) w skojarzeniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym (globulina antytymocytarna z cyklosporyną) u pacjentów z ciężką postacią anemii aplastycznej niekwalifikujących się do przeszczepu szpiku.

Profilaktyczne stosowanie koncentratów czynnika VIII zdecydowanie poprawiło jakość opieki nad chorymi z hemofilią A. W krajach, w których są dostępne czynniki krzepnięcia oczekiwana długość życia pacjentów jest podobna jak w ogólnej populacji mężczyzn.

 Podczas XXVIII Zjazdu PTHiT  Profesor Anna Klukowska omówiła temat poświęcony wytycznym w leczeniu zakrzepicy u dzieci, częstotliwości jej występowania u pacjentów pediatrycznych.

Emicizumab został zarejestrowany w wielu krajach do stosowania w ramach regularnej profilaktyki krwawień u pacjentów z wrodzoną hemofilią A powikłaną inhibitorem do czynnika VIII. Lek ten stanowi nową opcję terapeutyczną dla tej grupy chorych, ponieważ znacząco redukuje ryzyko wystąpienia krwawień a jednocześnie bardzo poprawia jakość życia.

Konieczne jest zwrócenia uwagi na początkowy okres życia pacjenta z małopłytkowością ponieważ jej przyczyna może leżeć właśnie w nim.

Trzeci typ von Willebranda (vWD) dziedziczy się  autosomalnie recesywnie, a postać choroby charakteryzująca się niewykrywalnymi poziomami czynnika von Willebranda (VWF) w osoczu jest szczególnie rzadka; szacuje się, że częstość występowania to 0,1 do 5,3 na 1.000.000 mieszkańców, ze znacznym zróżnicowaniem pomiędzy różnymi krajami.

U osób dorosłych z ostrą zatorowością żylną leczenie rywaroksabanem jest tak samo skuteczne jak leczenie heparyną drobnocząsteczkową i antagonistami witaminy K, natomiast ryzyko wystąpienia poważnych krwawień jest znacząco mniejsze. 

Zakrzepica dziecięca jest zdecydowanie rzadziej obserwowana niż u osób dorosłych. Jednak coraz więcej dzieci kierowanych jest do hematologów za sprawą nowych terapii ratunkowych, dzięki którym coraz więcej dzieci ratowanych jest z takich sytuacji, w których kiedyś nie miały szansy przeżycia.

Co łączy pediatrę z hematologią dorosłych? Okazuje się, że istnieje wiele wspólnych protokołów, schematów leczenia.

Zarówno hemofilia A, jak i B to rzadkie, sprzężone z chromosomem X  skazy krwotoczne spowodowane mutacjami w genach kodujących czynniki krzepnięcia VIII i IX. Hemofilia A jest bardziej pospolita niż hemofilia B, pojawia się z częstością około 1:5.000, podczas gdy hemofilia B występuje z częstością około 1:30.000 urodzonych żywych chłopców.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) jest jednym z  poważnych powikłań prowadzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci (ALL). Zachorowalność na waha się od 1,2 do 37% a różni się w zależności od jej definicji (objawowa, bezobjawowa), prowadzonego badania (retro- czy prospektywne) i protokołu leczenia. Zwiększone ryzyko VTE można tłumaczyć poprzez różne mechanizmy. Pierwszy z nich, proces krzepnięcia może być aktywowany poprzez czynniki prozakrzepowe, takie jak trombina, lub poprzez upośledzenie fibrynolizy lub szlaków przeciwzakrzepowych, lub poprzez samą istotę choroby.

Hemofilia A jest wrodzoną skazą krwotoczną  sprzężoną z chromosomem X,  spowodowaną ilościowym lub jakościowym defektem czynnika VIII. W zależności od  aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia  u pacjentów rozpoznaje  się  ciężką, umiarkowaną  lub łagodną postać choroby. U pacjentów z  ciężką postacią choroby bardzo często dochodzi do krwawień dostawowych i domięśniowych już we wczesnym dzieciństwie.

Wypowiedź prof. Tomasza Szczepańśkiego (Zabrze) na temat profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią - zalety stosowania czynników długodziałających.