Ponadto wykazano wydłużenie czasu do kolejnej interwencji terapeutycznej (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) podczas drugiej analizy pośredniej wśród pacjentów od 12. roku życia z glejakami G2 z mutacją IDH1/2, w stanie sprawności ≥80 w skali sprawności Karnofsky’ego, po co najmniej jednym zabiegu chirurgicznym oraz bez wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego innego niż operacja.
Cloughesy i wsp. przedstawili dodatkowe 6 miesięcy danych z okresu podwójnie ślepej obserwacji obejmującej czas od drugiej analizy pośredniej (6 września 2022 r.) do momentu odślepienia badania (7 marca 2023 r.). Zaprezentowali też, jaki był wpływ worasidenibu na tempo objętościowego wzrostu guza, jakość życia związaną ze zdrowiem (health-related quality of life – HRQOL) oceniana za pomocą skali Functional Assessment of Cancer Therapy–Brain (FACT-Br; drugorzędowe punkty końcowe), funkcje neurokognitywne oraz kontrola napadów padaczkowych (punkty eksploracyjne).
Stratyfikacja obejmowała lokalnie określony status kodelecji 1p/19q oraz wyjściowej objętości guza do doustnego worasidenibu. Między 9 stycznia 2020 r. a 22 lutego 2022 r. włączono 331 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy worasidenibu (n=168) lub placebo (n=163). Mediana czasu obserwacji wyniosła 20,1 miesiąca.
Analiza efektów leczenia
Po dodatkowych 6 miesiącach obserwacji mediana przeżycia wolnego od progresji nie została osiągnięta w grupie worasidenibu w porównaniu z 11,4 miesiąca w grupie placebo (HR 0,35).
Czas do kolejnej interwencji terapeutycznej również był dłuższy w grupie worasidenibu niż w grupie placebo (20,1 miesiąca; HR 0,25). Prawdopodobieństwo braku konieczności wdrożenia kolejnego leczenia po 24 miesiącach wyniosło 80,3% w grupie worasidenibu i 41,4% w grupie placebo.
Progresję choroby na podstawie badań obrazowych stwierdzono u 54 (32%) z 168 pacjentów otrzymujących worasidenib oraz u 104 (64%) z 163 otrzymujących placebo. W analizach podgrup efekt leczenia pozostawał spójny na korzyść worasidenibu.
Analiza objętości guza przeprowadzona na podstawie obrazów rezonansu magnetycznego wykonywanych co 12 tygodni wykazała tempo wzrostu guza wynoszące -1,3% w grupie worasidenibu oraz 14,4% w grupie placebo, co odpowiada różnicy 15,9%. Wykazano istotną zmianę trendu wzrostu guzów z mutacją IDH1/2, prowadzącą do stopniowego zahamowania wzrostu oraz zmniejszenia objętości guza podczas leczenia worasidenibem, w przeciwieństwie do ciągłego wzrostu obserwowanego przy placebo. U pacjentów przechodzących z placebo na worasidenib (przed odślepieniem badania) tempo wzrostu guza zmniejszyło się z 23,9% przed zmianą leczenia do 0,9% po zmianie.
Wyniki FACT-Br wskazywały na wysoką HRQOL na początku badania i pozostawały podobne w obu grupach: średnie wartości początkowe wynosiły 158,2 (SD 26,4) w grupie worasidenibu oraz 158,8 (SD 23,3) w grupie placebo, natomiast pod koniec leczenia odpowiednio 154,2 (SD 29,8) i 153,2 (SD 29,4). Minimalnie istotną klinicznie zmianę całkowitego wyniku FACT-Br od wartości wyjściowej do 7 marca 2023 r. stwierdzono u 19 (11%) pacjentów w grupie worasidenibu oraz u 20 (12%) w grupie placebo.
Ocena funkcji neurokognitywnych wykazała brak różnic między grupami w zakresie uczenia się werbalnego, funkcji wykonawczych, uwagi, pamięci roboczej i funkcji psychomotorycznych od wartości wyjściowej do 19. cyklu oraz zakończenia leczenia.
Częstość napadów padaczkowych wynosiła 18,2 napadu na osoborok w grupie worasidenibu i 51,2 napadu na osoborok w grupie placebo, co odpowiada współczynnikowi częstości 0,36. Najniższe wartości obserwowano u pacjentów z skąpodrzewiakiem leczonych worasidenibem (9,9).
Działania niepożądane
Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 165 (99%) z 167 pacjentów w grupie worasidenibu oraz u 155 (95%) z 163 w grupie placebo. Najczęstsze zdarzenia stopnia ≥3. obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (17 [10%] vs. 2 [1%]), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (8 [5%] vs 0), napady padaczkowe (7 [4%] vs 5 [3%]) oraz zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (5 [3%] vs 2 [1%]). Poważne działania niepożądane odnotowano u 20 (12%) pacjentów w grupie worasidenibu oraz u 10 (6%) w grupie placebo. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem; jeden zgon w grupie worasidenibu był wynikiem progresji choroby.
Wnioski
Worasidenib zmniejszał tempo wzrostu guza oraz poprawiał kontrolę napadów padaczkowych w porównaniu z placebo, bez negatywnego wpływu na HRQOL ani funkcje neurokognitywne.
Dodatkowy okres obserwacji potwierdził trwałość korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji oraz czasu do kolejnej interwencji terapeutycznej u pacjentów z rozlanymi glejakami stopnia 2 z mutacją IDH1/2. Wyniki wskazują na zasadność stosowania worasidenibu u chorych poddanych wyłącznie leczeniu chirurgicznemu, którzy nie wymagają natychmiastowej radioterapii ani chemioterapii.