ONKOLOGIA-DZIECIECA.PL: Czy temat przewodni: „Wznowa choroby nowotworowej i choroba nowotworowa pierwotnie oporna u dzieci” wynika z potrzeb klinicznych?
PROF. JACEK WACHOWIAK: Choć systematycznie i w Polsce, i na świecie wyleczalność chorób nowotworowych u dzieci i młodzieży do 18. roku życia wzrasta (w ostatnich latach bez dynamiki charakteryzującej lata 80.-90. XX w.), to nadal nie potrafimy wyleczyć wszystkich pacjentów pediatrycznych (uzyskać 5-letniego przeżycia bez wznowy choroby), i średnio u 20-25% z nich stwierdza się niepowodzenie leczenia, tj. dochodzi do wznowy choroby lub znacznie rzadziej do zgonu z powodu powikłań leczenia onkologicznego. O ile leczenie 1. linii daje dobre wyniki, to leczenie wznowy pozostawia wiele do życzenia. Mimo to próbujemy leczyć nie tylko pierwszą, ale i kolejne wznowy, wychodząc poza standardy czy uporządkowane protokoły terapeutyczne. W 2. linii leczenia wznowy i choroby pierwotnie opornej takie protokoły istnieją, ale wciąż ich wyniki są znamiennie gorsze, a czasem wręcz dramatycznie gorsze niż wyniki leczenia 1. linii. Jest to trudny problem wymagający rozwiązania. Dlatego z obecnymi na Zjeździe ekspertami chcemy przede wszystkim podsumować obecny stanu wiedzy nt. leczenia wznowy choroby nowotworowej u dzieci.
Poza leczeniem chorób rozrostowych układu krwiotwórczego (białaczki, chłoniaki) oraz nowotworowych guzów litych, omówimy także różne aspekty leczenia nienowotworowych, zwłaszcza przewlekłych chorób układu krwiotwórczego (wrodzone i nabyte niewydolności szpiku, skazy krwotoczne, niedokrwistości) u dzieci.
Jakie, poza wspomnianą już, wznową choroby nowotworowej, mogą być przyczyny niepowodzenia leczenia w onkologii dziecięcej?
Ponieważ chemio- i radioterapia oddziałują na wszystkie dzielące się komórki – i zdrowe, i nowotworowe – dlatego wciąż w trakcie leczenia onkologicznego nieunikniona jest toksyczność narządowa, a także spadek odporności przeciwinfekcyjnej i zwiększona podatność na zakażenia. A nie ma większego dramatu, jak sytuacja, w której z powodu ciężkiego zakażenia ginie dziecko będące w remisji choroby nowotworowej, z szansami rzędu 70-80% na wyleczenie choroby nowotworowej. Dlatego podczas Zjazdu kilka sesji poświęciliśmy diagnostyce i leczeniu powikłań leczenia onkologicznego. Choć zgony z powodu powikłań leczenia onkologicznego zdarzają się stosunkowo rzadko (2-3% wszystkich niepowodzeń), to powinniśmy dążyć do ich całkowitej eliminacji.
Wracając do tematyki zjazdu…
Zajmiemy się także wpływem stanu odżywienia dziecka z chorobą nowotworową na przebieg i wyniki leczenia onkologicznego, i omówione zostaną standardy żywienia dzieci z choroba nowotworową opracowywane aktualnie przez PTOHD. Omówimy rolę allo- autologicznej transplantacji komórek krwiotwórczych w leczeniu wznowy choroby nowotworowej u dzieci i w leczeniu choroby nowotworowej pierwotnie opornej oraz w leczeniu nienowotworowych chorób układu krwiotwórczego.
Jakie są odległe skutki leczenia przeciwnowotworowego prowadzonego w wieku rozwojowym dziecka?
Dotyka Pani bardzo ważnej sprawy. W związku z wysokim odsetkiem wyleczeń z choroby nowotworowej u dzieci i młodzieży (ok. 80%) stale rośnie populacja dorosłych wyleczonych w dzieciństwie z choroby nowotworowej, u których mogą wystąpić odległe następstwa leczenia onkologicznego związane z toksycznością narządową tego leczenia. Odległe następstwa leczenia onkologicznego prowadzonego w dzieciństwie niekorzystnie oddziałują na jakość życia ozdrowieńców. Ci ostatni, podobnie jak ich rówieśnicy, chcieliby mieć jak najlepsze wykształcenie, zawód, szczęśliwą rodzinę i dzieci - słowem wysoką jakość życia - a bardzo często jest to niemożliwe. W tej grupie bowiem często zdarzają się: bezpłodność, niski wzrost, niedoczynność tarczycy, przewlekłe zaburzenia funkcji nerek, serca, wątroby, płuc czy ośrodkowego układu nerwowego (co może ograniczać możliwości intelektualne).
Ozdrowieńców dotyczy też problem drugich nowotworów, będących najczęstszą przyczyną odległych zgonów. Nie ma bowiem drugiego tak mutagennego leczenia, jak leczenie onkologiczne z użyciem chemio- i radioterapii. Średnio to ryzyko wynosi ok. 1%, co oznacza, że jest ono wielokrotnie więcej wyższe niż w całej populacji. W niektórych nowotworach, takich jak np. chłoniak Hodgkina (dawniej ziarnica złośliwa), to ryzyko jest horrendalnie wysokie. W chłoniaku Hodgkina od 3 dekad ponad 90% dzieci udaje się wyleczyć, ale też odnotowuje się ponadpięcioprocentowe ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu, najczęściej o niekorzystnym rokowaniu.
Należy dążyć do tego, aby wszyscy chorzy wyleczeni z choroby nowotworowej do końca życia byli systematycznie monitorowani pod kątem odległych następstw terapii, byśmy potrafili znaleźć metody profilaktyki i reagowania na komplikacje. Temu zagadnieniu będzie poświęcona jedna z sesji Zjazdu PTOHD, podczas której m.in. przedstawione zostaną wyniki badań prowadzonych w ramach Narodowego Programu Poprawy Diagnostyki, Opieki nad Chorymi Wyleczonymi z Choroby Nowotworowej przez Grupę Roboczą ds. Odległych Następstw Leczenia Onkologicznego, której przewodniczy prof. Maryna Krawczuk-Rybak z Białegostoku. Dziś chorzy do ostatniego dnia 18. roku życia pozostają pod opieką naszych przyklinicznych dziecięcych poradni onkologicznych i są monitorowani pod kątem powikłań leczenia onkologicznego. W przyszłości taką opieką powinni objęci być także wszyscy chorzy po 18. roku życia.
Czy są badania nad zmniejszeniem ryzyka odległych skutków leczenia przeciwnowotworowego?
Prowadzone w onkologii dziecięcej niekomercyjne badania kliniczne służą temu, by poprawiając skuteczność leczenia przeciwnowotworowego, zarazem ograniczać toksyczność narządową. To warunkuje dalszą poprawę odległych wyników leczenia, w tym z wykorzystaniem najnowszych osiągnięć medycyny, zwłaszcza tzw. przeciwnowotworowego leczenia celowanego, m.in. z użyciem przeciwciał monoklonalnych, takich jak blinatumomab i rytuksymab, czy inhibitorów kinaz, na czele z imatynibem i kolejnymi generacjami inhibitorów kinazy tyrozynowej.
W onkologii dziecięcej, nie tylko w Polsce, ale również w Europie i na świecie, w ramach międzynarodowych wieloośrodkowych niekomercyjnych badań klinicznych bada się nowe możliwości terapeutyczne zwłaszcza leczenia celowanego, licząc na uzyskanie lepszego efektu przeciwnowotworowego przy mniejszej toksyczności narządowej. To poprawiałoby szanse na wysoką jakość życia ozdrowieńców z choroby nowotworowej leczonej w okresie rozwojowym.
Czy postęp w leczeniu chorób nowotworowych u dzieci wynika z tych samych źródeł, co u dorosłych – z badań podstawowych, molekularnych, genetycznych itd.?
Tak – ale z pewnym zastrzeżeniem. Obecnie każdego roku u ok. 160 000 osób stawia się rozpoznanie choroby nowotworowej. W tej grupie jest ok. 1200-1300 dzieci i młodzieży do 18. roku życia. Czyli zaledwie mniej niż 1% zachorowań na nowotwór każdego roku stanowią zachorowania w populacji pediatrycznej. Jednak wiedząc, że mimo coraz lepszych wyników leczenia, nadal na na całym świecie w populacji dzieci powyżej 1 roku życia – po wypadkach i urazach najczęstszą przyczyną zgonów są właśnie nowotwory - zaczynamy na to całkiem inaczej patrzeć. Trzeba sobie zdać sprawę, że praktycznie każdy nowotwór, odrębnie rozpatrywany, spełnia w odniesieniu do populacji pediatrycznej kryterium choroby rzadkiej: mniej niż 5 zachorowań na 100 000 /rok. W związku z tym żaden pojedynczy ośrodek onkologii dziecięcej nie jest w stanie w rozsądnym czasie zebrać reprezentatywnej grupy pacjentów z danym nowotworem, by na podstawie wyników jej leczenia z użyciem określonych metod wyciągnąć obiektywne wnioski. Już w latach 60. Amerykanie zdali sobie sprawę, że w celu wygenerowania postępu w onkologii dziecięcej niezbędne jest współdziałanie wieloośrodkowe, najlepiej w skali globalnej. Już wtedy zaczęli tworzyć pierwsze grupy robocze, co na początku lat 70. przeniosło się na grunt europejski, w tym do Polski. O wiele wcześniej niż w wielu innych krajach Europy, dzięki prof. Urszuli Radwańskiej z Poznania, prof. Janinie Bogusławskiej-Jaworskiej z Wrocławia i prof. Jerzemu Armacie z Krakowa, już w 1974 r. utworzono Polską Pediatryczną Grupę ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków. Od początku podstawowym założeniem było stosowanie protokołów terapeutycznych aktualnie dających najlepsze wyniki na świecie. Wtedy były to protokoły amerykańskie, przede wszystkim ze Szpitala St. Jude Children's Research Hospital w Memphis. Przyjęto, że wszystkie ośrodki onkohematologii dziecięcej w Polsce stosują te same protokoły. Dla poszczególnych chorób rozrostowych układu krwiotwórczego, jak ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne, chłoniak Hodgkina, chłoniaki niehodgkinowskie, wyznaczono koordynatorów krajowych, by im raportować przebieg i wyniki leczenia. Od lat 70. bierzemy udział w międzynarodowych niekomercyjnych badaniach klinicznych i korzystamy z wyników tych badań, co oznacza, że uczestniczymy w postępie w onkologii dziecięcej i wdrażamy kolejne, przynoszące lepsze wyniki leczenia protokoły terapeutyczne. Od lat 80. korzystamy z oryginalnych programów niemieckiej grupy BFM (Berlin-Frankfurt-Munster), ponieważ tam zaczęto uzyskiwać lepsze wyniki niż w USA. W tej chwili protokoły międzynarodowej Grupy BFM są wykorzystywane w większości krajów świata, a kolejne ich wersje systematycznie doskonalone.
Z leczeniem nowotworowych guzów litych w Polsce było o wiele gorzej do 1992 r., kiedy to z inicjatywy prof. U. Radwańskiej utworzono Polską Pediatryczną Grupę ds. Guzów Litych. Przyjęto tę samą zasadę, co w białaczkach i chłoniakach, tj. uczestnictwo w niekomercyjnych badaniach klinicznych, wykorzystywanie protokołów terapeutycznych mających aktualnie najlepsze wyniki, wyznaczenie koordynatorów ds. leczenia poszczególnych guzów litych, przyjęcie jednolitej strategii, raportowanie i analizowanie danych wszystkich pacjentów. Dzięki temu już w 2. połowie lat 90. zaczęliśmy uzyskiwać takie wyniki leczenia guzów litych, jakie były i są uzyskiwane w Europie Zachodniej czy w Ameryce Północnej.
Reasumując - postęp w onkologii dziecięcej, w Polsce i na świecie, wynika z wieloośrodkowej współpracy w ramach niekomercyjnych badań klinicznych, dzięki którym systematycznie doskonalone są kolejne protokoły terapeutyczne. Na to wszystko oczywiście nakłada się postęp w medycynie w ogóle i implementowanie do tych protokołów terapeutycznych jej kolejnych osiągnięć, m.in. takich jak wspomniane wcześniej przeciwciała monoklonalne czy inhibitory kinazy tyrozynowej.
W tytule każdej sesji pojawia się słowo „postęp”. Dzięki jakim badaniom i w których jednostkach chorobowych jest on najbardziej widoczny?
Precyzyjnym narzędziem do identyfikacji podłoża genetycznego na poziomie DNA chorób nowotworowych stały się metody biologii molekularnej. Zawdzięczamy im możliwość identyfikowania defektów genetycznych (niekoniecznie dziedzicznych, w większości przypadków spowodowanych mutacjami spontanicznymi), co pozwala nam ustalać cele terapii ukierunkowanej genetycznie. Najbardziej spektakularnym przykładem jest przewlekła białaczka szpikowa z obecnością translokacji (9; 22) i genu fuzyjnego BCR/ABL, którego produktem jest białko o aktywności kinazy tyrozynowej stymulujące niekontrolowaną proliferację komórek układu granulocytarnego i rozwój przewlekłej białaczki szpikowej. Znając strukturę tego białka, w latach 90. skonstruowano inhibitor tej cząsteczki, dzięki temu w nieuleczalnej dotąd białaczce u większości chorych możemy uzyskać remisję molekularną, a gdy to leczenie zawiedzie, wykonać allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych. W pewnym odsetku dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną - najczęstszym nowotworem u dzieci (blisko 1/3 wszystkich nowotworów u dzieci, i 85% wszystkich białaczek u dzieci) - też występuje gen fuzyjny BCR/ABL, co wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia. O ile udaje się wyleczyć ok. 85% dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, to w podgrupie z genem fuzyjnym BCR/ABL przed wprowadzeniem do leczenia inhibitorów kinazy tyrozynowej i z następową transplantacją komórek krwiotwórczych – odsetek ten wynosił zaledwie ok. 30%. Obecnie dzięki równoczesnemu zastosowaniu chemioterapii i inhibitora, a następnie allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, wyniki leczenia dzieci z BCR/ABL-dodatnią ostrą białaczką limfoblastyczną są zbliżone do uzyskiwanych u pozostałych dzieci z tą białaczką.
Mając możliwość identyfikowania defektów genetycznych, które wskazują na większe ryzyko wznowy w przyszłości, a tym samym na mniejsze szanse na wyleczenie (np. rearanżacja MLL/AF4, mutacja genu FLT3-ITD), możemy kwalifikować dzieci do grup rokowniczych o standardowym, pośrednim i wysokim ryzyku i odpowiednio do rokowania stratyfikować leczenie. Przez to, nie tylko zwiększamy skuteczność leczenia, ale zarazem zmniejszamy ryzyko powikłań wczesnych i odległych.
Znakomitym narzędziem jest też możliwość oceny poziomu tzw. minimalnej choroby resztkowej. Ma to głównie znaczenie w białaczkach, ale najprawdopodobniej będzie też miało w chłoniakach i w niektórych guzach litych. Metody biologii molekularnej pozwalają bowiem zidentyfikować nawet jedną nieprawidłową komórkę na milion badanych komórek – podczas gdy w mikroskopie świetlnym zaledwie jedną na 100. Oceniając odpowiedź na leczenie w kolejnych punktach czasowych, potrafimy stratyfikować leczenie odpowiednio do poziomu minimalnej choroby resztkowej, optymalizując leczenie w sensie największej skuteczności i najmniejszego ryzyka powikłań zagrażających życiu.
Dzięki cytofluorymetrii, immunohistochemii i metodom biologii molekularnej umiemy identyfikować markery komórek nowotworowych, konstruować i wykorzystywać narzędzia terapii celowanej. Wspomniany blinatumomab rozpoznaje cząsteczkę CD19, występującą na komórkach ostrej białaczki limfoblastycznej z prekursora limfocytu B, a także cząsteczkę CD3, obecną na prawidłowych limfocytach T, odpowiedzialnych w układzie odpornościowym za walkę z infekcjami, ale też za niszczenie komórek nowotworowych. W rezultacie swojego działania blinatumomab angażuje limfocyty T do niszczenia limfoblastów białaczkowych. Innym przykładem może być przeciwciało anty-CD33 w przypadku ostrej białaczki szpikowej czy przeciwciało monoklonalne ch14.18 skierowane przeciwko disialogangliozydowi GD2 w przypadku zwojaka zarodkowego z grupy wysokiego ryzyka. Coraz większe znaczenie ma też immunoterapia adoptywna z wykorzystaniem modyfikowanych genetycznie komórek immunokompetentnych.
Wykładowcy i osoby prowadzące sesję są wybitnymi ekspertami w danych jednostkach chorobowych.
Każdą sesję poprowadzą onkohemtolodzy dziecięcy - eksperci w zakresie danego nowotworu lub grup nowotworów – wspomniałem już, że każdy z nowotworów ma w Polsce swojego koordynatora krajowego.
Mamy też 11 znakomitych wykładowców zagranicznych, z których każdy jest autorytetem, z ogromnym doświadczeniem w onkologii i hematologii dziecięcej, m.in. prof. Thomas Klingebiel (Direktor Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum, Frankfurt), Martin Schrappe, obecnie prezydent European Cancer Organisation (dyrektor Department of General Pediatrics w University Medical Center Schleswig-Holstein, Christian-Albrechts-University w Kiel), prof. Meinhold Suttorp (Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums w Dreźnie), prof. Astrid Gnekow, Veronique Minard (Institut Gustave Roussy, Villejuif), prof. Christina Peters (Department of Stem Cell Transplantation w St. Anna Children’s Hospital w Wiedniu) – wybitna specjalistka w zakresie transplantacji komórek krwiotwórczych u dzieci wspólnie, z którą, przy wsparciu Fundacji DKMS, wdrażamy w Polsce międzynarodowe niekomercyjne badanie kliniczne ALL SCTped 2012 FORUM, którego międzynarodowym koordynatorem jest prof. C. Peters), prof. B. Schlegelberger zajmująca się podłożem genetycznym chorób nowotworowych.
Jest mi bardzo miło, bo wiele osób – mam nadzieję, że nie z czystej kurtuazji - ocenia program IX Zjazdu PTOHD jako bardzo interesujący. A ja, tym podbudowany, zachęcam jak najliczniejsze grono zainteresowanych lekarzy do udziału w Zjeździe.
1Kieruje II Katedrą Pediatrii i działającą w jej strukturze Kliniką Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Przewodniczy Polskiej Pediatrycznej Grupie ds. Transplantacji Komórek Krwiotwórczych, członek Zarządu Grupy Pediatrycznej przy Europejskim Towarzystwie Transplantacji Komórek Krwiotwórczych.
2Tematy przewodnie IX Zjazdu PTOiHD to m.in postępy w leczeniu: 1. linii ostrych białaczek u dzieci; wznowy ALL; niepowodzeń terapii AML, niepowodzeń terapii Ph+ CML; chorób mieloproliferacyjnych (MDS, JMML, Ph uj. MPNs) u dzieci; 1. linii chłoniaków u dzieci; progresji i wznowy NHL; progresji i wznowy HD; 1. linii guzów OUN u dzieci; wznowy guzów OUN; 1. linii guzów litych; wznowy nowotworów litych; drugich nowotworów; nierozrostowych chorób układu krwiotwórczego; niepowodzeń terapii nierozrostowych chorób układu krwiotwórczego; rozrostowych układu krwiotwórczego i nowotworów litych u dzieci; potransplantacyjnej wznowy chorób nowotworowych.
Tematami sesji będą też: postępy we wczesnej diagnostyce wznowy choroby nowotworowej u dzieci; rola transplantacji komórek krwiotwórczych w leczeniu niepowodzeń terapii chorób; powikłania infekcyjne terapii w onkologii i hematologii dziecięcej; żywienie w leczeniu choroby nowotworowej u dzieci; stan zdrowia i jakość życia po leczeniu onkologicznym prowadzonym w wieku rozwojowym; opieka nad dzieckiem, u którego zawiodło leczenie choroby nowotworowej.