Neuroblastoma (nerwiak zarodkowy) to złośliwy nowotwór, który wywodzi się z neuroblastów (komórek cewy nerwowej). Jest najczęstszym nowotworem rozpoznawanym u niemowląt i jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych wieku dziecięcego: w Polsce co roku rozpoznaje się ok. 70-80 jego nowych przypadków. W 90 proc. przypadków do zachorowania dochodzi do 5. roku życia. Wyjątkowo choroba pojawia się u dorosłych.

Niepokojące objawy

– Neuroblastoma to jeden z nowotworów o najbardziej różnorodnym przebiegu. Guz może pojawić się i rosnąć w zasadzie w każdym miejscu, najczęściej jednak jest zlokalizowany w tylnej części jamy brzusznej, gdzie ma przestrzeń, żeby rosnąć. Wtedy długo może nie dawać objawów – mówi dr n. med. Aleksandra Wieczorek z Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii UJ CM. Objawy, jakie mogą wystąpić, są bardzo zróżnicowane i w dużej mierze zależą od tego, gdzie pojawia się i rośnie guz pierwotny. Ponieważ tym miejscem jest najczęściej jama brzuszna, dlatego zazwyczaj pierwsze objawy to bóle brzucha, wymioty, brak apetytu. Niepokój mogą też wzbudzić bóle nóg, utykanie, bladość skóry, gorączka.

– Pierwsze objawy często pojawiają się dopiero na etapie choroby rozsianej. Są to m.in. bóle kostne (w przypadku przerzutów do kości), niedokrwistość, małopłytkowość (w przypadku przerzutów do szpiku kostnego). Pod wpływem substancji wydzielanych przez komórki nowotworowe mogą pojawić się zaburzenia metaboliczne, wzrost ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy. Takie objawy występują też w przypadku wielu innych schorzeń, tak więc powodem nie musi być nowotwór, jeśli jednak niepokojących objawów jest kilka, utrzymują się przez kilka tygodni, to zawsze należy wykonać u dziecka dokładniejsze badania – zaznacza prof. dr hab. n. med. Walentyna Balwierz, Kierownik Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii UJ CM.

Niepokojącym objawem są też nieregularne ruchy gałek ocznych, zaburzenia równowagi. – W zaawansowanej chorobie niekiedy pojawia się wytrzeszcz gałek ocznych i charakterystyczne „krwiaki okularowe” wokół oczu: jest to związane z przerzutami komórek neuroblastomy do kości oczodołu – dodaje prof. Balwierz. Różnorodność objawów zależy nie tylko od lokalizacji guzów i przerzutów, ale także od biologii choroby, czyli od zaburzeń genetycznych obecnych w komórkach neuroblastomy.

U części dzieci jest możliwa samoistna regresja choroby i wyleczenie

– Neuroblastoma jest nowotworem, który wzbudza zainteresowanie naukowców na całym świecie. W zależności od wielu czynników biologicznych, wieku dziecka czy też czynników genetycznych, może pojawić się samoistna regresja choroby, nawet wtedy, gdy choroba jest już rozsiana. To sytuacja niespotykana w innych nowotworach – mówi dr Aleksandra Wieczorek. Dlatego niemowlęta, gdy masa guza jest nieduża i nie występują negatywne czynniki rokownicze, są niekiedy tylko poddawane obserwacji: co pewien czas mają wykonywane badania kontrolne.

Obserwacji mogą być też poddawane niemowlęta, u których występuje nieduży guz i niewielkie przerzuty do wątroby i szpiku kostnego, nie ma zaś zagrażających życiu objawów ogólnych. Nawet w przypadku choroby rozsianej u niemowląt jest możliwa samoistna regresja nowotworu. – Oczywiście, jeśli pojawia się progresja choroby, to natychmiast włączamy leczenie. Jeśli guz jest możliwy do usunięcia, a dziecko ma powyżej 3 miesięcy, wystarczy zabieg chirurgiczny, pod warunkiem, że w komórkach guza nie ma amplifikacji genu N-MYC. Dziecko jest poddawane obserwacji, jednak w 90 proc. przypadków w tej grupie choroba już nie nawraca – dodaje prof. Balwierz.

Rokowanie w neuroblastomie zależy od wieku dziecka, stopnia zaawansowania choroby i obecności zaburzeń genetycznych związanych ze złym rokowaniem. – W najbardziej korzystnych przypadkach, z obecnością guzów zlokalizowanych u niemowląt, szanse wyleczenia wynoszą 97-98%. W grupie pośredniego ryzyka szansa wyleczenia wynosi 70-80%. W zdecydowanie najtrudniejszej sytuacji są pacjenci z grupy wysokiego ryzyka – zaznacza dr Wieczorek.

Pacjenci wysokiego ryzyka

U części dzieci choroba jest oporna bądź nawraca, pomimo stosowania coraz intensywniejszego leczenia. Ok. 50% dzieci z neuroblastomą znajduje się w grupie wysokiego ryzyka. Do tej grupy zalicza się dzieci powyżej 1. roku życia w 4. stopniu zaawansowania choroby, jak również w 2. i 3. stopniu zaawansowania, jeśli występuje amplifikacja genu N-MYC, a także niemowlęta w 4. stopniu zaawansowania choroby z obecną amplifikacją genu N-MYC. 

– Neuroblastoma wysokiego ryzyka jest chorobą nieprzewidywalną. Obecnie jednak, dzięki stosowanemu intensywnemu leczeniu i immunoterapii, rokowanie w tej grupie znacznie się poprawiło. Jesteśmy w stanie wyleczyć nawet 60-70% pacjentów z grupy wysokiego ryzyka – ocenia prof. Balwierz.

W przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka leczenie zaczyna się od intensywnej chemioterapii indukcyjnej. – To bardzo intensywna chemioterapia, o krótkim czasie trwania i dużej intensywności. Jeżeli uda się uzyskać dobrą odpowiedź, pobieramy od pacjenta macierzyste komórki krwiotwórcze, a następnie wykonujemy zabieg chirurgiczny usunięcia pozostałości guza. Następnie podajemy megachemioterapię, z wysoką dawką cytostatyków. Dochodzi wówczas do uszkodzenia szpiku kostnego, dlatego konieczne jest podanie pobranych wcześniej komórek macierzystych (transplantacja komórek macierzystych). Później stosuje się radioterapię miejsca, w którym znajdował się guz pierwotny – tłumaczy dr Wieczorek.

Po zakończeniu tego etapu, konieczne jest leczenie tzw. minimalnej choroby resztkowej, gdyż w organizmie mogły pozostać komórki nowotworowe. – W leczeniu choroby resztkowej podajemy dwa leki: kwas 13-cis-retinowy oraz celowaną immunoterapię. Kwas 13-cis-retinowy to pochodna witaminy A, powoduje zmianę w pozostałych komórkach nowotworowych, dzięki którym stają się one „mniej złośliwe”. Z kolei przeciwciała anty−GD2 (celowana immunoterapia) wiążą się z komórkami neuroblastomy, tworząc kompleksy, które układ immunologiczny rozpoznaje jako obce i zwalcza. W Europie mamy jeden zarejestrowany preparat: dinutuksymab beta, w USA dwa leki: dinutuksymab, stosowany tylko w pierwszej linii leczenia oraz naxitamab, stosowany we wznowie i chorobie opornej na leczenie. Dinutuksymab beta jest zarejestrowany w obu tych wskazaniach – tłumaczy dr Wieczorek.

Od 2020 r. w Polsce funkcjonuje program lekowy leczenia pierwszej linii neuroblastomy wysokiego ryzyka, a także opornych i nawrotowych postaci neuroblastomy z zastosowaniem dinutuksymabu beta. Dzięki temu obecnie każde dziecko w Polsce z neuroblastomą, u którego istnieją wskazania do zastosowania przeciwciał anty-GD2, ma możliwość leczenia w ramach ubezpieczenia zdrowotnego. U dzieci, które mają wskazania do terapii z zastosowaniem tego leku poza wskazaniami rejestracyjnymi (np. w połączeniu z chemioterapią), lek może być dostępny w ramach RDTL (ratunkowego dostępu do technologii lekowych) lub badania klinicznego.

Neuroblastoma wysokiego ryzyka jest jednak nadal chorobą nieprzewidywalną i o niepewnym rokowaniu. – Przed 2001 r. w grupie wysokiego ryzyka uzyskiwaliśmy zaledwie ok. 10% wyleczeń. Po wprowadzeniu ujednoliconego wieloetapowego skojarzonego protokołu leczenia bez immunoterapii, ale z megachemioterapią, ten odsetek wzrósł do 30-40%, a po zastosowaniu dodatkowo przeciwciał anty-GD2 wyleczalność zwiększyła się do 60-70%. Nadal jednak nie jest to 100%, dlatego szukamy kolejnych metod terapii – tłumaczy prof. Balwierz.

W grudniu 2021 r. w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie rozpoczęto realizację niekomercyjnego badania klinicznego, finansowanego przez Agencję Badań Medycznych „Immunoterapia z zastosowaniem dinutuksymabu beta skojarzona z chemioterapią w leczeniu pacjentów z neuroblastoma pierwotnie opornym na leczenie standardowe oraz ze wznową lub progresją choroby.” – Takie leczenie stosujemy u dzieci z neuroblastomą pierwotnie oporną oraz u tych, u których w różnych okresach doszło do wznowy lub progresji choroby. To szansa na przełamanie oporności komórek nowotworowych i uzyskanie regresji zmian chorobowych, a nawet całkowitej remisji, co umożliwi przeprowadzenie dalszych etapów terapii i wyleczenie. W tym badaniu klinicznym możemy wykonać nowoczesne badania diagnostyczne, m.in. sekwencjonowanie na poziomie pojedynczej komórki, co pozwoli na lepsze poznanie biologii choroby i poznanie nowych czynników rokowniczych – zaznacza prof. Balwierz.

Leczenie w Polsce: według światowych standardów

Leczenie w Polsce jest prowadzone według europejskich programów leczenia i w niczym nie odbiega od europejskich i światowych standardów. Od 2001 roku Polska jest członkiem Europejskiej Grupy ds. Leczenia Neuroblastoma (SIOPEN) i w leczeniu stosuje protokoły tej grupy, oparte na wieloletnich, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, obejmujących dużą liczbę pacjentów. Leczenie pierwszej linii może odbywać się w każdym z 18 funkcjonujących w całym kraju specjalistycznych oddziałów onkologii i hematologii dziecięcej. – Jeśli chodzi o transplantację szpiku, to przeprowadzić ją mogą wszystkie ośrodki przeszczepiania szpiku. Immunoterapię, czyli ten ostatni etap leczenia, prowadzą obecnie ośrodki we Wrocławiu, Krakowie i Warszawie, niedługo będzie ona też prowadzona w Gdańsku. Wydaje się, że aktualnie nie ma potrzeby, aby takie leczenie było prowadzone w większej liczbie ośrodków – mówi dr Wieczorek. 

Wyniki leczenia w polskich ośrodkach są takie same, jak w ośrodkach zagranicznych. Mimo to na niektórych portalach społecznościowych pojawiają się zbiórki na leczenie za granicą. – Zdarza się, że rodzice szukają prywatnie pomocy w jednym z ośrodków Barcelonie, który w pierwszej linii leczenia nie stosuje ani protokołu amerykańskiego grupy COG, ani europejskiego grupy SIOPEN, tylko leczy według własnych standardów: np. nie podaje megachemioterapii i przeszczepienia szpiku, uważając, wbrew opublikowanym wynikom badań, że jest nieskuteczny. Rozumiem rodziców szukających ratunku dla swojego dziecka, jednak w Polsce są obecnie dostępne wszystkie rekomendowane metody leczenia, nawet dla bardzo trudnych pacjentów, przy kolejnych wznowach. Oczywiście, w pewnym momencie nasze możliwości mogą się wyczerpać, nie jest jednak tak, że np. w Barcelonie lekarze oferują inne metody. Zasada metod stosowanych tam w niepowodzeniach leczenia jest taka sama, jak w Polsce: chemioterapia w połączeniu z immunoterapią, tylko z innymi przeciwciałami o tej samej swoistości, czyli łączących się z tą samą cząsteczką na komórce neuroblastomy co dinutuksymab beta. Dodatkowo, profil bezpieczeństwa dinutuksymabu beta jest znacznie korzystniejszy, a samo podanie leku nie jest tak bolesne dla dziecka. Warto też zwrócić uwagę na to, że ośrodek w Barcelonie nie stosuje w pierwszej linii przeszczepienia szpiku, a to może sprawić, że ostateczne wyniki będą jednak gorsze – zwraca uwagę dr Wieczorek.

– W Barcelonie są co najmniej dwa ośrodki leczące neuroblastomę, w tym jeden należący do europejskiej grupy SIOPEN, stosujący europejskie programy, a drugi własne sposoby leczenia: jest to Hospital Sant Joan de Déu – zaznacza prof. Balwierz.

Obecnie na świecie toczy się wiele badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących możliwości zastosowania nowych terapii, które można byłoby dodawać do leczenia, również w zależności od występujących zaburzeń genetycznych. – W ośrodkach w USA w leczeniu pacjentów wysokiego ryzyka stosuje się tzw. przeszczepienie podwójne, czyli dwukrotnie podaje się wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek szpiku. Wydaje się to znacznie poprawiać wyniki leczenia. W Europie rozpoczęło się badanie kliniczne, którego celem jest ocena, czy to podwójne przeszczepienie faktycznie ma sens; również w Polsce niedługo takie badanie się rozpocznie. Staramy się wszystkie najnowocześniejsze metody wprowadzać w Polsce – zaznacza dr Wieczorek. Należy również podkreślić, że leki podawane w ramach tzw. badań pierwszej i drugiej fazy nie mają udowodnionej skuteczności i dopiero te badania mają ją udowodnić lub wykluczyć. Dlatego nie możemy odpowiedzieć na pytanie, czy udział w badaniu przyniesie dziecku korzyść. Według zasad dobrej praktyki medycznej (Good Clinical Practice) dostęp do leków w ramach tych badań powinien być dla wszystkich pacjentów bezpłatny.

Komentarz prof. dr hab. n. med. Jana Styczyńskiego, konsultanta krajowego w dziedzinie onkologii i hematologii dziecięcej

Neuroblastoma jest jednym z najtrudniej wyleczalnych nowotworów dziecięcych. Onkolodzy dziecięcy na całym świecie pracują nad poprawieniem wyleczalności tego nowotworu. Dzięki wspólnym, międzynarodowym, wieloletnim wysiłkom opracowano zasady optymalnego leczenia wieloetapowego, skojarzonego, obejmujące wszystkie metody o udowodnionej skuteczności w onkologii. W chwili obecnej wszystkie te metody są dostępne w Polsce w ośrodkach onkologii dziecięcej, są refundowane przez NFZ, nie czeka się w kolejce na ich realizację. U pacjentów z postacią zaawansowaną jest to leczenie trudne i długotrwałe, ale dające blisko 70% szans na wyleczenie, co jest jednym z największych postępów w onkologii dziecięcej ostatniej dekady.

Chcę mocno podkreślić, że nie istnieje żadna droga na skróty. Każdy, kto obiecuje lepszy lub szybszy efekt terapeutyczny, oszukuje pacjentów i robi to dla własnego zysku, zwłaszcza gdy w grę bezpośrednio wchodzą pieniądze. Wyjazdy pacjentów z neuroblastomą na prywatną immunoterapię do Barcelony są szaleństwem finansowym i medycznym. W końcowym efekcie najbardziej poszkodowane będzie dziecko.