Niedokrwistość́ sierpowatokrwinkowa (ang. sickle cell disease, SCD) to grupa dziedzicznych hemoglobinopatii, zgodnie z definicją epidemiologiczną zaliczana do chorób rzadkich[1]. Jest spowodowana zmianą pojedynczego nukleotydu w genie β-globiny (HBB) - zastępuje hydrofilowy kwas glutaminowy hydrofobową waliną. Powstała hemoglobina S (HbS) polimeryzuje w warunkach niedotlenienia lub kwasowości, deformując czerwone krwinki w sztywny kształt sierpa.

Jest to choroba przewlekła, wyniszczająca, o różnym nasileniu klinicznym. Bolesne kryzysy sierpowato-krwinkowe zaburzają̨ życie pacjentów fizycznie, społecznie i emocjonalnie, wiążą̨ się̨ z ostrymi i długotrwałymi powikłaniami. Diagnozuje się ją zwykle u niemowląt ok. 3–6-miesięcznych. Jej objawy różnią się u pacjentów, ale na ogół są spowodowane okresowymi zdarzeniami okluzyjno-naczyniowymi i przewlekłą anemią hemolityczną. Zdarzenia te powodują̨ niedokrwienie tkanek prowadzące do ostrego i przewlekłego bólu, głównie w klatce piersiowej, plecach, rękach, stopach i stawach oraz uszkodzenia narządów i układów w organizmie (kości, śledziona, wątroba, mózg, płuca, nerki, stawy).

SCD występuje najczęściej u pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Geograficzne występowanie anemii sierpowatej pokrywa się z historycznymi obszarami występowania malarii. Szkodliwa mutacja w postaci heterozygotycznej powoduje bowiem anemię sierpowatą, ale chroni przed malarią, zniekształcone erytrocyty z zarodźcami są wychwytywane i niszczone, utrudniona jest także ich penetracja do OUN, co chroni przed bardzo ciężką postacią malarii. W regionach panowania malarii osoby będące niedotkniętymi chorobą nosicielami wadliwego allelu są faworyzowane w doborze naturalnym. Obecnie częstość występowania SCD w UE szacuje się na ≤2,1/10000 mieszkańców. SCD wpływa na długość i jakość życia: główną̨ przyczyną śmiertelności jest w niej ostry zespół piersiowy. Oczekiwana długość życia pacjentów to 42–53 lata dla mężczyzn i 48–58 lat dla kobiet.

Według badania Global Burden of Disease (2019) zapadalność́ w Polsce na SCD dla roku 2019 wynosiła 36 przypadków, a szacowana dla tego roku chorobowość́ to 622 przypadki.

W SCD stosuje się leki objawowe: przeciwzapalne, przeciwbólowe i antybiotykoterapię (zapobieganie i leczenie zakażeń́), szczepienia ochronne, suplementację kwasu foliowego, transfuzje krwinek, terapie chelatujące żelazo (u pacjentów z nadmiernym obciążeniem żelazem). Terapią mającą na celu zmniejszenie liczby przełomów naczyniowo-okluzyjnych jest hydroksymocznik (rekomendacje NICE, 2018). Komisja NICE podczas oceny refundacyjnej zwróciła uwagę̨, iż oprócz hydroksymocznika jako komparator dla kryzanlizumabu – który zapobiega okluzji naczyń - należy rozważyć́ regularne transfuzje krwi.

Kryzanlizumab dostał pozwolenie na warunkowe dopuszczenie do obrotu w UE. Substancja czynna leku jest przeciwciałem monoklonalnym, „opracowanym w taki sposób, aby przyłączał się do substancji zwanej P-selektyną, znajdującej się na powierzchni komórek wyściełających naczynia krwionośne. P-selektyna pomaga komórkom przylepiać́ się do naczyń́ krwionośnych i odgrywa rolę przy zapychaniu naczyń́ podczas bolesnych przełomów w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Przyłączając się do P-selektyny i blokując jej działanie, lek pomaga zapobiec bolesnym przełomom”[1].

Jedyną, jak dotąd, terapią umożliwiającą wyleczenie SCD jest przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Trwają badania z zastosowaniem inżynierii genowej ex vivo autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych. Przeszczepienie takich genetycznie zmodyfikowanych komórek potencjalnie zapewnia trwałe wyleczenie, które można zastosować u wszystkich pacjentów, niezależnie od dostępności odpowiednich dawców i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Obiecujące jest zastosowanie edycji genu dzięki technologii CRISPR/Cas9 do leczenia SCD, w tym korekcji leczniczej mutacji SCD w β-globinie (HBB) i indukcji hemoglobiny płodowej do odwrócenia sierpowatości[2].

Konkretnie - w 2020 r. nadzieją na leczenie stało się innowacyjne podejście do terapii genowej, polegające na „wszczepieniu” zdrowego genu β-globiny do krwiotwórczych komórek macierzystych pacjentów. Inne dobrze rokujące próby podjął zespół pod kierunkiem prof. Annarity Miccio w Inserm, Szpitalu Uniwersyteckim Necker-Enfants Malades AP-HP, Uniwersytetu Paryskiego oraz Instytutu Imagine (od 2014 r. badaczka jest dyrektorem laboratorium w tym Instytucie)[3]. Zamiast zastępować wadliwy gen globiny-β, badacze próbują aktywować gen zastępczy, dla globiny-γ wytwarzanej podczas życia płodowego (hemoglobina płodowa). Zainspirowali się przy tym odkryciem tej mutacji u jej nosicieli. Powoduje ona niedokrwistość sierpowatokrwinkową, ale nie dochodzi do rozwinięcia choroby, ponieważ w tym przypadku globina-γ jest nadal wytwarzana dzięki drugiej mutacji genetycznej, anulującej chorobę. Globina-γ kompensuje u tych osób defekt globiny-β. Jego reaktywacja u pacjentów z anemią sierpowatą zastąpiłaby zmutowaną globinę-β przez globinę-γ.

Zablokowanie ekspresji γ-globiny w wieku dorosłym spowodowane jest modyfikacją pojedynczej litery łańcucha DNA w genie zawierającym informację niezbędną do jej produkcji. Usunięcie tej modyfikacji przy użyciu technologii CRISPR/Ca9 reaktywowałoby syntezę globiny-γ i poprawiłoby fenotyp komórek sierpowatych. Naukowcy uzyskali zachęcające wyniki in vitro, w hodowli komórkowej, z przywróceniem produkcji globiny-γ na poziomie wystarczającym do rozważenia w przyszłości jako protokołu terapeutycznego.

O innym tropie w poszukiwaniach terapii w anemii sierpowatej donosił w lipcu 2020 r. artykuł w Los Angeles Times. Na pewnym pacjencie naukowcy z UCLA Broad Stem Cell Research Center, dr Donald Kohn i dr Gary Schiller testowali eksperymentalną terapię genową komórkami macierzystymi, mającą skorygować mutację w hematopoetycznych komórkach macierzystych, a tym samym pomóc w produkcji zdrowszych czerwonych krwinek. Otrzymana przez pacjenta w lipcu 2020 r. infuzja własnych genetycznie zmodyfikowanych komórek macierzystych miała poradzić sobie z mutacją wywołującą chorobę. Po 3 miesiącach badania krwi wykazały, że 70% komórek macierzystych w jego krwi miało skorygowany nowy gen. Kohn i Schiller szacują, że już 20-procentowa korekta wystarczyłaby, by zmniejszyć objawy SCD. Pacjent ​​od czasu wdrożenia procedury nie miał ataków bólu, czuł się zdrowszy i rzadziej niedotleniony.

Choroba, poza medycznym, ma też aspekt społeczny. Przegląd badań opublikowany w styczniu 2021 r. online w Advanced Genetics sugeruje, że możliwe i konieczne jest przeanalizowanie wszystkich czynników społecznych, materialnych i środowiskowych, by zrozumieć różnice w doświadczeniu i leczeniu anemii sierpowatokrwinkowej. Ta perspektywa pochodzi z przeglądu istniejących badań nad anemią sierpowatą ze wstępną charakterystyką zebraną w ramach międzynarodowej współpracy badającej związki czynników socjodemograficznych, klinicznych, genetycznych i środowiskowych z bólem wśród dorosłych z tą chorobą z trzech krajów w Afryce i Afryce – Kamerun, Jamajka, Stany Zjednoczone.

Należy nadal zwiększać wysiłki w celu opracowania nowych technik i narzędzi w celu zmniejszenia i zapobiegania jej powikłaniom, przede wszystkim bólu na całym świecie milionów ludzi, z których większość prawdopodobnie nie będzie miała natychmiastowego dostępu do środków zaradczych. Potrzeby tych osób są powszechne, także w krajach Europy i Ameryki Północnej. Potrzeba szeroko zakrojonych krajowych i międzynarodowych badań, by lepiej zrozumieć tę chorobę w skali globalnej oraz by wdrażać odpowiednie lokalne interwencje i polityki – piszą autorzy przeglądu.

KOMENTARZ EKSPERTA

Dr n.med. Rafał Machowicz, adiunkt w Klinice Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych UCK WUM, jeden ze światowych ekspertów zajmujących się imfohistiocytozą hemofagocytową (HLH), anemią sierpowatokrwinkową (SCD) interesuje się z powodów czysto poznawczych – zainteresował się tym tematem dzięki współpracy z ekspertami w tej dziedzinie w Europejskim Towarzystwie Hematologicznym. Obecnie takich chorych jest w Polsce bardzo niewielu, ale też może się to zmienić - sądzi. Dlatego warto wiedzieć więcej o chorobie ultrarzadkiej, ale zarazem najczęstszej wśród chorób genetycznych, w skali świata dotyczącej milionów ludzi.

Badania nad poszukiwaniem terapii – mówi dr Rafał Machowicz – potwierdziły skuteczność  hydroksymocznika (skuteczny i tani, ale niedostatecznie często stosowany), przeszczepienia allogenicznych komórek krwiotwórczych (ale nie sposób stosować go powszechnie)  i terapii genowych. W kwestii tych ostatnich – nadmienia – niestety doszło w ostatnim czasie do problemu - w lutym 2021 r. firma Bluebird bio zawiesiła dwie próby kliniczne terapii genowej anemii sierpowatej po tym, jak u dwóch uczestników rozwinęła się - ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny. Podczas przerwy Bluebird będzie próbował wykluczyć przyczynowe powiązanie z tymi przypadkami zastosowanego w terapii wektora lentiwirusowego BB305, co może spowolnić na tygodnie czy miesiące dalsze badania (Bluebird wprowadził na rynek UE terapię genową beta talasemii, zależną od transfuzji, bez zaobserwowania nowotworów hematologicznych. Teraz zawiesił stosowanie także i tej terapii, ponieważ wykorzystuje on ten sam wektor lentiwirusowy, co terapia genowa anemii sierpowatokrwinkowej).

Doktor zwraca uwagę na brak dostępności hydroksymocznika na świecie (nawet w Stanach Zjednoczonych ponad 75% pacjentów z częstymi przełomami bólowymi nie otrzymuje tego leczenia). Tymczasem ta „chemia w tabletkach”, skuteczna w mieloproliferacjach (np. czerwienicy prawdziwej, czy w nadpłytkowości samoistnej), gdzie zmniejsza produkcję czerwonych krwinek, jest także skuteczna w SCD. Oczywiście nie chodzi tu o działanie cytoredukcyjne, które mogłoby tylko pogłębić niedokrwistość, ale o zwiększenie produkcji krwinek hemoglobiny płodowej (HbF). Leczenie niedokrwistości lekiem cytoredukcyjnym wydaje się nieoczywiste, ale działa.

Dr Rafał Machowicz zauważa też, że istotna rola wysokiego poziomu HbF w kontrolowaniu objawów SCD doprowadziła do powstania terapii genowej skierowanej na indukcję HbF, a nie naprawę HbS. W ostatnim czasie chorych na SCD zarejestrowano także nowe leki: kryzanlizumab i voxelotor.