Źródłem tego klinicznego sukcesu były i są: wdrażanie nowych lub modyfikacja protokołów terapeutycznych, tworzonych w celu poprawy wyleczalności z nowotworu i zmniejszania wczesnych i późnych powikłań związanych zarówno z chorobą nowotworową i jej leczeniem. Równocześnie z optymalizacją leczenia przeciwnowotworowego i terapii wspomagającej doskonalono wielodyscyplinarną diagnostykę: badania biochemiczne, immunologiczne, obrazowe, genetyczne i patomorfologiczne. Analizy wyników badań przeprowadzonych przez Klinikę przyczyniły się do wprowadzenia istotnych zmian w programach leczenia koordynowanych jednostek chorób nowotworowych i doskonalenia leczenia wspomagającego - stosowanych w ośrodkach onkologii i hematologii dziecięcej w Polsce.
Już w 2013 r. prof. W. Balwierz pisała w Acta Haematologica Polonica o wyleczalności dzieci i młodzieży z HL w ponad 90% i że było to możliwe, m.in. dzięki dostosowywaniu intensywności i rodzaju leczenia do określonych grup ryzyka. Zwracała również uwagę, że poprawa wyleczalności z choroby nowotworowej powinna iść w parze ze zmniejszeniem ryzyka późnych powikłań. Już wtedy rozważano ograniczanie radioterapii u pacjentów z HL, z dobrą odpowiedzią ocenianą po wstępnej chemioterapii na podstawie kontrolnych badań tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego oraz pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).
Sukcesy dziecięcego ośrodka onkologii i hematologii w Krakowie - zdaniem pani profesor - to:
- Wdrożenie w Polsce przez Zespół hematologiczny prof. J. Armaty w latach 60. XX w. wielolekowej chemioterapii w leczeniu białaczek i chłoniaków złośliwych.
- Powstanie Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków (PPGLBC). Pomysł pochodził z ośrodka krakowskiego – prof. J. Armaty, a Grupa została utworzona w 1974 r. przez trzy ośrodki (Kraków, Poznań i Wrocław) reprezentowane przez prof. J. Armatę, prof. U. Radwańską i J. Jaworską w 1974 r., później sukcesywnie do Grupy dołączały inne ośrodki. Dziś w jej skład wchodzi 17 ośrodków onkologii i hematologii dziecięcej ściśle ze sobą współpracujących. Przez 25 lat funkcję przewodniczącego PPGLBC pełnił prof. J. Armata, od 1999 r. kieruje nią prof. Walentyna Balwierz. Wspólnie opracowywane programy terapeutyczne, budowane na podstawie doświadczeń własnych i onkologicznych grup dziecięcych w Europie i w USA, przyczyniły się do istotnej poprawy wyników leczenia nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego w Polsce. Grupa prowadziła i nadal prowadzi wspólne badania naukowe, w tym rządowe programy naukowe (w zakresie optymalizacji diagnostyki i leczenia białaczek i chłoniaków złośliwych u dzieci): PR6, CPBR 11.5, KBN i MN.
Od 2010 r. prowadzone są w Polsce międzynarodowe projekty badawcze w formie niekomercyjnych (NBK) badań klinicznych dotyczących HL i nieziarniczych chłoniaków złośliwych. W latach 1983-1999 PPGLBC zorganizowała 13 ogólnopolskich i międzynarodowych konferencji naukowych. Od 2000 r. stała się jedną z sekcji naukowych powstałego w 1999 r. Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej (PTOHD), które od czasu powstania przejęło inicjatywę organizowania konferencji naukowych Towarzystwa. Na corocznych spotkaniach PPGLBC krajowi koordynatorzy przedstawiają wyniki leczenia koordynowanych programów terapeutycznych, proponują innowacyjne protokoły diagnostyczno-terapeutyczne i wspólne projekty naukowe. W spotkaniach PPGLBC biorą udział Krajowy Konsultant w dziedzinie Onkologii i Hematologii Dziecięcej i przewodniczący PTOHD.
- Zainicjowanie w Polsce badań oceniających odległe następstwa chemioterapii i radioterapii u dzieci i młodzieży wyleczonych z chorób nowotworowych.
- Wprowadzanie nowoczesnych badań wykorzystywanych do diagnostyki i monitorowania leczenia, m.in. cytogenetycznych (m.in. metodą FISH), molekularnych i immunologicznych służących do wstępnego genotypowania i oznaczania minimalnej choroby resztkowej w ostrych białaczkach oraz immunocytochemicznej oceny szpiku kostnego w kierunku obecności komórek NBL z użyciem przeciwciał anty-GD2.
- Optymalizacja monitorowania leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej z uwzględnieniem oznaczania aktywności asparaginazy i polimorfizmu genu MTHFR.
- Wprowadzenie w Klinice w 2009 r. metody fotoferezy pozaustrojowej dało szansę na opanowanie sterydoopornej przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, zwłaszcza jej postaci skórnej.
W 1961 r., z inicjatywy kierownika II Kliniki Pediatrycznej AM w Krakowie, prof. Bogusława Halikowskiego wyodrębniono zespół i oddział hematologiczny (ordynator dr J. Armata). Oddział (11 łóżek) leczył dzieci chore na białaczkę, chłoniaki złośliwe i na nienowotworowe choroby krwi. W 1976 r. powstała Klinika Hematologii Dziecięcej z 30 łóżkami, potem z ponad 50 i zaczęto leczyć również dzieci ze złośliwymi guzami litymi. W 1998 r. Klinika Hematologii przekształciła się w klinikę pod obecną nazwą (do 1999 r. kierował nią prof. Armata, następnie prof. W. Balwierz). W październiku 2019 r. funkcje naukowe i dydaktyczne ośrodka rozdzielono od klinicznych: kierownikiem Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii UJCM został dr hab. n. med. Szymon Skoczeń, od października 2019 r. prof. W. Balwierz kieruje jednostkami Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie (USDK), Oddziałem Onkologicznym i Hematologicznym oraz Poradnią Onkologiczno-Hematologiczną. Oddział liczy 50 łóżek, leczone są tu dzieci z chorobami nowotworowymi układów krwiotwórczego (białaczki) i chłonnego (nieziarnicze chłoniaki, chłoniak Hodgkina) oraz guzami litymi, m.in. układu nerwowego, tkanek miękkich, neuroblastoma, retinoblastoma, guzy kości, guzy zarodkowe, guzy nerek, a także z niedokrwistościami, skazami krwotocznymi i zaburzeniami układu białych krwinek. Klinika współpracuje z Kliniką Chirurgii Dziecięcej, Zakładem Radioterapii i Oddziałem Przeszczepiania Komórek Krwiotwórczych i innymi jednostkami USDK.
W Polsce koordynację poszczególnych chorób sukcesywnie podzielono między ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej. Polega ona na optymalizacji metod diagnozowania i sposobów leczenia przeciwnowotworowego oraz doskonaleniu terapii wspomagającej, a także analizowaniu wyników leczenia i powikłań. Jednostka koordynująca pomaga rozwiązywać problemy terapeutyczne. Zapewnienie dostępu do nowoczesnych badań diagnostycznych umożliwia prawidłowe zakwalifikowanie pacjenta do grupy ryzyka i do optymalnej terapii.
Od kiedy wzrosła skuteczność terapii i możliwość wyleczenia z nowotworów zwrócono uwagę na powikłania. Na podstawie analiz zaczęto wyodrębniać w tym samym rodzaju nowotworu grupy pacjentów wymagających różnej intensywności leczenia: liczby cykli chemioterapii, przeprowadzania radioterapii lub rezygnacji z niej lub ewentualnego zastosowania innych metod terapii. Lepsze poznanie biologii danego nowotworu, w tym wykrycie nieprawidłowości chromosomalnych i/lub genowych pozwoliło ustalić nowe czynniki prognostyczne. Obecnie w USDK z inicjatywy Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej mogą być wykonywane (w Zakładzie Genetyki Medycznej USDK) badania molekularne u wszystkim dzieci w Polsce z NBL i AML.
W aktualnym programie terapeutycznym dla AML o intensywności i metodzie leczenia decydują wykryte w komórkach białaczkowych nieprawidłowości chromosomalne lub genowe. Dziecko zakwalifikowane do grupy najwyższego ryzyka, oprócz standardowej chemioterapii, powinno mieć chemioterapię wysokodawkowaną, następnie alloprzeszczepienie komórek krwiotwórczych od zgodnego dawcy.
W postępie w onkologii uczestniczy rozwój badań obrazowych - w NBL scyntygrafia z użyciem radioznacznika wychwytywanego przez komórki nowotworowe umożliwia zlokalizowanie ognisk choroby przed rozpoczęciem terapii, a w trakcie leczenia pozwala ocenić odpowiedź na chemioterapię. Także w NBL o sposobie leczenia, a nawet o optymalnym wyborze leków, decyduje się na podstawie wykrytych zaburzeń genetycznych.
Nowotwory u dzieci należą do chorób rzadkich, dlatego by móc prowadzić wiarygodne badania naukowe na dużej grupie pacjentów, ośrodek krakowski współpracuje z ośrodkami zagranicznymi i należy do europejskich grup: ds. leczenia chłoniaka Hodgkina (EuroNet-PHL), ds. neuroblastoma (SIOPEN) i ostrej białaczki szpikowej (IBFM-AML). W zakresie HL ścisła współpraca datuje się od 2004 r. W trakcie realizacji jest Drugi Europejski Program Leczenie chłoniaka Hodgkina u dzieci i młodzieży (EuroNet-PHL-C2), którego celem jest uzyskanie wysokiej wyleczalności tej choroby i zmniejszenie toksyczności terapii.
Obecnie dzieci z I-II st. zaawansowania choroby nie potrzebują tylu cykli chemioterapii, co dzieci ze stopniami III i IV. Ponieważ przy stosowaniu skojarzonego leczenia chemioterapii i radioterapii u dziecka z HL rośnie ryzyko wystąpienia poważnych późnych powikłań, w tym drugich nowotworów, zaczęto badać, w jakich grupach pacjentów dla uzyskania wyleczenia wystarczy jedynie chemioterapia. Przyjmując za cel zapobieżenie nawrotowi choroby, u pacjentów z wysokim ryzykiem wznowy nowotworu zdecydowano przeprowadzać dodatkowo radioterapię, a u tych z niskim ryzykiem wznowy poprzestać na chemioterapii, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju drugiego nowotworu. Markerem określającym potrzeby przeprowadzenia radioterapii stała się wczesna odpowiedź na leczenie oceniana w badaniu PET po dwóch cyklach wstępnej chemoterapii. W czasie realizacji Pierwszego Europejskiego Programu u 50% dzieci na podstawie wyniku badania PET stosowano wyłącznie chemioterapię. Równocześnie zaobserwowano zmniejszenie się odsetka drugich nowotworów. Prof. Balwierz uważa to za duży sukces.
- Obecnie realizujemy koordynowane przez ośrodek niemiecki drugie wspólne badanie (EuroNet-PHL-C2 - 20 krajów głównie europejskich) dla klasycznej postaci HL – mówi profesor. Jego celem jest jeszcze większe zmniejszenie udziału radioterapii.
- Trudno byłoby przy okazji prezentacji pracy Kliniki pominąć problemy związane z prowadzeniem badań naukowych w formie NBK w obszarze chorób koordynowanych przez ośrodek krakowski – mówi pani profesor. Nazwałabym je „żałosnymi”, w obu kojarzących się z tym słowem sensach, bo są smutne i ubolewania godne, w skojarzeniu z przejmującym i pięknym utworem Henryka Mikołaja Góreckiego Symfonii nr 3 - zwaną symfonią pieśni żałosnych właśnie.
Pierwszy europejski program leczenia chłoniaka Hodgina (EuroNet)-PHL-C1) po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej i Urzędu był realizowany w Polsce w latach 2010 -2008 w formie niekomercyjnego badania klinicznego ze wsparciem uczelni krakowskiej, Uniwersytetu Jagiellońskiego - Collegium Medicum. W NBK obowiązują te same wymogi, co w komercyjnych. Oprócz dokumentacji szpitalnej, wymagana jest szczegółowa dokumentacja naukowa, monitoring, sprawozdawczość itd. Uczelnia i zespół Kliniki podejmowały starania o środki finansowe na opłacenie dodatkowego ubezpieczenia, opłaty rejestracyjnej, monitoringu, kosztów administracyjno-biurowych, konferencyjnych itp., wspierając się środkami finansowymi z własnych małych programów statutowych i z akcji charytatywnych przyklinicznej Fundacji Na Rzecz Dzieci z Chorobą Nowotworową „Wyspy Szczęśliwe”. Po negocjacjach z MZ krakowska uczelnia i badacze uzyskali zmianę ustawy dotyczącej NBK. Do końca listopada 2015 r. sponsor NBK był zobowiązany do finansowania świadczeń opieki zdrowotnej związanej z badaniem klinicznym - tych wykraczających poza zakres świadczeń gwarantowanych (produkty lecznicze, komparatory, urządzenia stosowane do ich podawania), oraz świadczeń zdrowotnych: niezbędnych do usunięcia skutków pojawiających się powikłań zdrowotnych wynikających z zastosowania badanego produktu leczniczego, których konieczność udzielenia wyniknie z zastosowania badanego produktu leczniczego; niezbędnych do zakwalifikowania pacjenta do udziału w badaniu klinicznym. Poprawkę dotyczącą ustawy Prawo Farmaceutyczne wprowadzono w listopadzie 2015 r. - powstała możliwość finansowania diagnostyki i leczenia, uznanych za standardowe, przez NFZ. Najważniejsza zmiana dotycząca NBK (listopad 2015 r.) to finansowanie przez NFZ kosztów świadczeń medycznych i leków badanych dla uczestników badania niekomercyjnego, o ile są objęte standardowym koszykiem NFZ.
To był mały krok na drodze klinicznych akademickich badań niekomercyjnych i potencjalnie wielki krok dla nauki! Krakowski zespół czekało wiele innych wydatków, negocjował więc z MZ możliwość dofinansowania czy stworzenia grantów dedykowanych NBK w obszarze onkologii dziecięcej. Gdy zaś w 2019 r. powstała Agencja Badań Medycznych (ABM), uczelnia złożyła wniosek o finansowanie zarejestrowanego wcześniej drugiego niekomercyjnego badania klinicznego dotyczącego HL w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych. Dobra ocena i kwalifikacja do finansowania nie wystarczyły jednak do otrzymania dofinansowania.
- Do dzisiaj nie mogę się z tym pogodzić – wyznaje pani profesor, kończąc wprowadzenie do swojej naukowej symfonii żałosnej, a pozostając w kręgu skojarzeniowym kompozycji Góreckiego - lamentacji nad utraconymi szansami.
Zapisy prawne ABM ograniczają możliwości uzyskania dofinansowania dla międzynarodowych projektów realizowanych w formie NBK w przypadku, gdy właścicielem wyników badań jest zagraniczny sponsor lub ma do nich dostęp bez wcześniejszych uzgodnień z Agencją. W przypadku EuroNet-PHL-C2 umowa dotycząca współpracy między ośrodkiem koordynującym w Niemczech a UJCM (krajowym sponsorem nadzorującym poprawność przebiegu badania) w kwestii własności wyników badań klinicznych wskazywała UJCM jako właściciela wyników badania, sponsor zagraniczny ma prawo korzystania z wyników nieodpłatnie, bez ograniczeń, ale bez prawa wyłączności. Nie było już możliwości wprowadzenia zmian w umowie i ostatecznie badanie EuroNet-PHL-C2 nie otrzymało dofinansowania z ABM.
- Najgorsze przed nami – mówi prof. Balwierz – rejestracja nowych projektów badawczych realizowanych w Europie w formie NBK, w tym dla NBL wysokiego ryzyka i AML. Od 2002 r. (od 2014 w formie NBK) i nadal realizujemy pierwszy europejski program dla NBL wysokiego ryzyka (HR-NBL-1/SIOPEN), w najbliższym czasie dobiegający końca. Dzięki temu badaniu zastosowano w Polsce immunoterapię z przeciwciałami anty-GD2, co znacznie poprawiło wyniki leczenia dzieci z NBL z grupy wysokiego ryzyka. Jest już sfinalizowany drugi europejski program dla dzieci z NBL wysokiego ryzyka (HR-NBL-2/SIOPEN), z koordynatorem francuskim - Institut Gustave Roussy w Paryżu, który we wstępnej umowie wskazuje siebie jako właściciela wyników badań tego międzynarodowego badania, co zwiększa ryzyko nieuzyskania przez nas finansowania i na badanie HR-NBL-2/SIOPEN, i dla AML u dzieci – ubolewa prof. Balwierz.
- W obecnym badaniu dotyczącym AML ma być dostępny nowy lek (liposomalna postać cytarabiny w połączeniu z antracykliną), jeszcze nie zarejestrowany u dzieci, o udowodnionej skuteczności w terapii dorosłych.
ABM popiera realizację i finansuje krajowe projekty. Tymczasem w onkologii dziecięcej konieczna jest międzynarodowa współpraca wieloośrodkowa. Nowy program terapeutyczny dla nowotworów u dzieci tworzy się na podstawie twardych dowodów na podstawie analiz odpowiednio licznej grupy pacjentów – tłumaczy prof. Balwierz. Rocznie w Polsce mamy 50-60 nowych zachorowań na AML, po podziale na podgrupy zależnie od stwierdzanych zaburzeń genetycznych itp. czynników rokowniczych te małe grupy nie pozwalają na prowadzenie analiz. Dzięki wieloletniej międzynarodowej współpracy, w tym z niemiecką grupą ds. onkologii dziecięcej (BFM) oraz z grupą SIOPEN, udało się w Polsce istotnie poprawić wyniki leczenia w AML i w NBL wysokiego ryzyka.
Jak bardzo są potrzebne wieloośrodkowe badania dotyczące dostosowywania sposobu i intensywności leczenia do wyodrębnionych czynników ryzyka, ilustruje obecny algorytm leczenia dzieci z NBL. Aktualny sposób postępowania terapeutycznego zależy od ustalonych czynników ryzyka. Dzieci do 3. miesiąca życia z jednostronnym małym guzem nadnercza oraz z neuroblastoma w 4 st. zaawansowania bez objawów choroby i obecnej amplifikacji genu N-MYC poddaje się obserwacji i okresowym badaniom kontrolnym, leczenie wdraża się z chwilą rozpoznania progresji choroby. W przypadku stwierdzenia pojedynczego operacyjnego guza u dzieci >3 miesiąca życia wystarcza zabieg operacyjny (gdy w komórkach usuniętego guza nie ma amplifikacji genu N-MYC). W takim postępowaniu w 90% nie stwierdza się nawrotów choroby, a w przypadku wznowy po odpowiedniej terapii rokowanie jest dobre. Kolejną grupę stanowią pacjenci z NBL wymagający zastosowania chemioterapii o niskim lub pośrednim stopniu intensywności. Są to dzieci z NBL w 2-3 st. zaawansowania z guzem nieoperacyjnym, niemowlęta w 4 st. zaawansowania oraz z objawową postacią 4s - bez amplifikacji genu N-MYC. Do grupy wysokiego ryzyka kwalifikuje się wszystkie dzieci powyżej 1. r. ż. w 4 st. zaawansowania choroby, a także pacjentów w 2 i 3 st. zaawansowania oraz niemowlęta w 4 i 4s - z obecną amplifikacją genu N-MYC. W grupie wysokiego ryzyka stosuje się bardzo intensywne skojarzone leczenie. Jeśli uzyska się dobrą odpowiedź, ocenianą po zastosowaniu chemioterapii indukcyjnej, to pacjentowi pobiera się macierzyste komórki krwiotwórcze i rozważa się usunięcie pozostałości guza pierwotnego. W kolejnym etapie podaje się chemioterapię wysokodawkowaną, po niej przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych, a następnie radioterapię. Ostatni etap dotyczy terapii minimalnej choroby resztkowej. Stosuje się pochodną witaminy A (kwas 13-cis-retinowy) oraz immunoterapię z użyciem przeciwciał przeciwko antygenom na powierzchni komórki NBL. Dzięki immunoterapii wyniki leczenia w grupie wysokiego ryzyka NBL poprawiły się o 20%. Przed erą immunoterapii zrealizowanie poszczególnych etapów terapii dawało szansę na wyleczenie ok. 30-40% dzieci, dziś ta szansa wzrosła do ponad 60%, ale tylko u tych, które dobrze odpowiedziały na chemioterapię indukcyjną. Nie u wszystkich dzieci po wstępnej chemioterapii dochodzi do zadowalającej regresji przerzutów i guza pierwotnego, czasami już na początku leczenia następuje progresja choroby i nie można kontynuować terapii. Grupa dzieci, które nie dojdą do immunoterapii w 1. linii leczenia stanowi ok. 20% dzieci z NBL wysokiego ryzyka.
Jako koordynator krajowy Europejskiego Programu Leczenia Dzieci z Neuroblastoma Wysokiego Ryzyka prof. Balwierz od 2006 r. starała się wprowadzić w USD w Krakowie innowacyjną i unikalną w skali kraju terapię z wykorzystaniem przeciwciał anty-GD2 u dzieci z NBL wysokiego ryzyka - immunoterapię celowaną przeciw gangliozydowi zlokalizowanemu na powierzchni komórki NBL. Dostarczone przeciwciała łączą się z komórką neuroblastoma, tworząc kompleks rozpoznawalny przez własny układ immunologiczny jako obce komórki, co mobilizuje komórki immunologicznie kompetentne z receptorem Fc (komórki NK, cytotoksyczne limfocyty T, granulocyty i makrofagi) przeciw komórkom GD2-pozytywnym. Początkowo (od 2006 r.) pozyskanie przeciwciał było możliwe tylko w ramach realizacji NBK. W związku z formalno-prawnymi trudnościami program HR—NBL-1/SIOPEN udało się zarejestrować dopiero 2014 r. Zarejestrowanie badania HR-NBL-1/SIOPEN było o wiele trudniejsze niż badania dotyczącego HL. Stosowane przeciwciała były bowiem lekiem eksperymentalnym, brakowało badań klinicznych u osób dorosłych (sporadycznie chorujących na NBL). U dzieci przed włączeniem przeciwciał anty-GD2 do niekomercyjnego badania klinicznego przeprowadzono badania pilotażowe dotyczące bezpieczeństwa ich stosowania. W literaturze pojawiały się dowody na skuteczność immunoterapii w leczeniu HR-NBL, dlatego w związku z przedłużającymi się możliwościami zastosowania jej w Polsce, ośrodek krakowski szukał możliwości przeprowadzenia tego leczenia za granicą. Ostatecznie do 2015 r. u ok. 30 dzieci przeprowadzono immunoterapię w ośrodkach zagranicznych. W związku z zapowiadaną deklaracją pomocy MZ, UJ CM zgodził się być krajowym sponsorem badania HR-NBL-1/SIOPEN (rejestracja 2014). Podanie niezarejestrowanego preparatu do grudnia 2015 r. łączyło się z dużymi kosztami, bez refundacji NFZ. Pierwszą immunoterapię rozpoczęto w lutym 2015 r., dotąd zastosowano ją u 100 pacjentów.
Mamy sukcesy, ale też gramy symfonie żałosne. Polska coraz częściej współpracuje w tworzeniu nowych programów terapeutycznych dla chorób nowotworowych. To tylko kwestia czasu, by stała się koordynatorem międzynarodowego badania. - Moi uczniowie będą mieli taką szansę – podsumowuje prof. Balwierz.