Częstość występowania wszystkich postaci hemofilii A określono na 17,1 na 100.000, a hemofilii B na 3,8 na 100.000 urodzonych mężczyzn. Przy czym ciężka postać hemofilii A występuje u 6 na 100.000, a hemofilii B u 3,8 na 100.000 mężczyzn.
Niedobory innych czynników krzepnięcia występują znacznie rzadziej, średnio między 1 na 500.000 dla częstszych niedoborów, takich jak niedobór czynnika VII i 1 na 2-3.000.000 dla najrzadziej występujących niedoborów protrombiny i czynnika XIII.
Jeszcze 100 lat temu praktycznie nie było żadnych możliwości leczenia hemofilii, ani innych wrodzonych skaz krwotocznych. Krew pełna była jedyną, chociaż mało skuteczną alternatywą leczenia, a długość życia chorych na hemofilię wynosiła średnio od 10 do 15 lat. W latach dwudziestych ubiegłego wieku chorym zalecano okłady z lodu, leżenie w łóżku i zakładanie szyn unieruchamiających. Nieliczni, którzy dożyli wieku dorosłego mieli poważne uszkodzenia układu mięśniowo-szkieletowego, spowodowane ciągłymi krwawieniami do mięśni i stawów, które uniemożliwiały poruszanie się.
Druga wojna światowa wymusiła poprawę preparatyki osocza zawierającego czynniki krzepnięcia. Chociaż osocza nie stosowano na szeroką skalę, a skuteczność leczenia nie była zbyt duża, to jednak w latach sześćdziesiątych chorzy z hemofilią dożywali 20-30 lat.
Pierwszym najistotniejszym krokiem naprzód było opracowanie metody pozyskiwania krioprecypitatu zawierającego czynnik VIII, ale też czynnik von Willebranda i fibrynogen z osocza przez Judith Pool w 1964 roku. Kolejnym najbardziej znaczącym etapem było opracowanie w latach siedemdziesiątych metody wytwarzania liofilizowanych koncentratów czynników krzepnięcia VIII dla hemofilii A i koncentratów czynników zespołu protrombiny (II, VII, IX, X) dla hemofilii B. Podstawową zaletą tych produktów była możliwość przechowywania ich w lodówce, bardzo prosty sposób rozpuszczania w niewielkiej ilości rozpuszczalnika, a przede wszystkim brak konieczności stosowania krwi pełnej, osocza i krioprecypitatu. Produkty te pojawiły się w latach siedemdziesiątych w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej, w Japonii i w Zachodniej Europie i umożliwiły rozpoczęcie leczenia domowego krwawień u chorych z hemofilią. Niektóre kraje, takie jak Szwecja poszły o krok dalej i stały się pionierami leczenia profilaktycznego.
Lata osiemdziesiąte dwudziestego wieku zapisały się czarną kartą w leczeniu hemofilii ze względu na powszechne zakażenia wirusami przenoszonymi drogą krwi, takimi jak żółtaczka zakaźna i HIV/AIDS, których źródłem były nieoczyszczone koncentraty czynników krzepnięcia. Tragedia ta zmusiła firmy farmaceutyczne do poszukiwania skutecznych metod inaktywacji wirusów oraz produkcji bezpiecznych koncentratów czynników krzepnięcia.
W latach dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia na skutek rozwoju medycyny molekularnej i inżynierii genetycznej, możliwe stało się rozpoczęcie produkcji rekombinowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Lata dziewięćdziesiąte to ciągły postęp. Rozpoczęto produkcję czynników omijających (APCC i rFVIIa), udowodniono, że można skutecznie eliminować inhibitory wprowadzając metody indukcji tolerancji immunologicznej (ITI). Postęp, jaki się dokonał, umożliwił prowadzenie terapii hemofilii w warunkach domowych, zarówno leczenia krwawień jak również profilaktyki.
W ciągu stu lat hemofilia z ciężkiej choroby śmiertelnej stała się chorobą, z którą można normalnie żyć i funkcjonować w społeczeństwie. Początek XXI wieku to ogromny postęp, stanowiący przełom w leczeniu hemofilii.
Profilaktyka staje się złotym standardem leczenia hemofilii. Pierwotna profilaktyka rozpoczęta we wczesnym wieku dziecięcym, umożliwia utrzymanie układu mięśniowo-szkieletowego w doskonałym stanie, zapobiega krwawieniom samoistnym i poważnym krwawieniom do narządów wewnętrznych, znacznie zmniejsza ryzyko krwawień dostawowych. Chorzy mogą aktywnie uczestniczyć w życiu społecznym, uczą się, studiują, podejmują pracę, są samodzielni, nie wymagają hospitalizacji, rehabilitacji ani poważnych zabiegów naprawczych. Warunkiem jest jednak regularne stosowanie czynników krzepnięcia 2-3 x w tygodniu w postaci iniekcji dożylnych.
Czynniki krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania to kolejny przełomowy krok w leczeniu hemofilii. Profilaktyka krwawień i leczenie hemofilii wiąże się koniecznością częstego podawania dożylnego czynników krzepnięcia ze względu na krótki ich czas półtrwania ( dla czynnika VIII 10-14 godzin i dla czynnika IX 18-22 godziny).
W pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku rozpoczęto produkcję koncentratów czynników krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania z zastosowaniem dwóch technik: pegylacji i fuzji czynnika VIII i IX ze składową Fc immunoglobuliny lub albuminą. Zastosowanie tych technik umożliwia dłuższe utrzymanie w krążeniu czynników krzepnięcia. W 2014 roku jako pierwsze zarejestrowane zostały dwa produkty czynników krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania: rFVIII-Fc i rFIX-Fc a następnie zarejestrowano pegylowane produkty czynnika VIII i IX oraz białko fuzyjne, czynnik VIII połączony z albuminą.
Pomimo ogromnego postępu technologii produkcji czynników krzepnięcia, czas półtrwania dla czynnika IX udało się wydłużyć 4-5 razy, a dla czynnika VII tylko 1,5-1,7 razy. Dla pacjentów stanowi to jednak ogromna różnicę, ponieważ możliwość rzadszego podawania leku umożliwia utrzymanie wyższych poziomów czynników krzepnięcia i lepiej zabezpiecza przed krwawieniami. Niestety czynniki o wydłużonym czasie półtrwania są droższe, stosowanie ich jest ograniczone, a czynniki pegylowane przeznaczone są dla pacjentów > 12 r.ż.
Stosowanie w leczeniu hemofilii nowych leków, które nie są czynnikami krzepnięcia to kolejne ogromne osiągnięcie ostatnich kilku lat. Pacjenci z hemofilią A niepowikłaną inhibitorem stosując czynniki krzepnięcia o wydłużonym czasie półtrwania mogli zmniejszyć częstość iniekcji, ale nie było to do końca satysfakcjonujące, ponieważ prawidłowe leczenie nadal wymagało częstego dostępu żylnego. Z kolei pacjenci z hemofilią A powikłaną inhibitorem niezbyt dobrze odpowiadają na profilaktykę czynnikami omijającymi, która jest najczęściej bardzo intensywna, kosztowna i mało skuteczna.
Inne spojrzenie na hemostazę dało nowe możliwości leczenia hemofilii. Przeciwciało bispecyficzne naśladujące czynnik VIII (emicizumab) okazało się ogromnym sukcesem w leczeniu chorych z hemofilią A powikłaną i niepowikłaną inhibitorem, nie tylko ze względu na sposób działania ale również drogę podania. Lek ten jest już zarejestrowany, przeszedł badania kliniczne zarówno u dorosłych, jak również u dzieci i coraz więcej chorych ma do niego dostęp. Leczenie jest skuteczne i bezpieczne, i co jest niezmiernie istotne, pacjenci nie potrzebują dostępu do żył obwodowych, ponieważ jest on podawany podskórnie w odstępach 1, 2 lub 4 tygodniowych. Niestety, bardzo wysoka cena leku uniemożliwia stosowanie go w szerokiej populacji chorych na hemofilię.
Inne cząsteczki, które nie są czynnikami krzepnięcia są nadal w trakcie badań klinicznych. Są to przede wszystkim inhibitory naturalnych antykoagulantów. Concizumab, monoklonalne przeciwciało skierowane do TFPI zwiększa generację trombiny, zmniejszając znacznie ryzyko krwawień u pacjentów z hemofilią A i B powikłaną i niepowikłaną inhibitorem, ale wymaga dalszych badań klinicznych. Fitusiran, czyli inhibitor antytrombiny, który jest w trakcie wczesnej fazy badań klinicznych wydaje się być kolejnym bardzo obiecującym lekiem podawanym podskórnie co 4 tygodnie.
Terapia genowa. Próby terapii genowej podejmowane są już od wielu lat z lepszym lub gorszym skutkiem. W trzecim tysiącleciu należałoby zapomnieć o chorobach jednogenowych i naprawić ten defekt natury. W hemofilii B efekty terapii genowej są zdecydowanie lepsze, ale ostatnie doniesienia dotyczące hemofilii A są również bardzo obiecujące, aczkolwiek należy pamiętać, że po jednym wprowadzeniu genu do organizmu za pomocą wektora wirusowego nie udaje się, jak na razie utrzymać zbyt długo wysokich poziomów czynników krzepnięcia. Ale nawet 2-3 letni okres stabilnego poziomu czynnika krzepnięcia przynosi pacjentom ogromną korzyść, a zmiana z ciężkiej na łagodną postać hemofilii umożliwia normalne funkcjonowanie.
Terapia genowa wymaga dalszych, długotrwałych badań klinicznych, ponieważ niesie ze sobą teoretyczne ryzyko toksyczności i rozwoju nowotworów. Niestety ta metoda leczenia hemofilii może okazać się niedostępna dla chorych ze względu na cenę. Planowany koszt leczenia jednego pacjenta wynosić ma około 2-3.000.000 USD, podczas, gdy najdroższy obecnie stosowany lek do terapii genowej rdzeniowego zaniku mięśni onasemnogen abeparwowek kosztuje około 2.000.000 USD.
Zobacz bezpłatnie całą publikację: Hemophilia therapy: the future has begun, Mannuccio Mannucci P., Haematologica March 2020 105: 545-553.