W ok. 15% przypadków tego podtypu białaczki po transplantacji szpiku lub w drugiej bądź kolejnej linii leczenia – następuje nawrót choroby^[1]. Wysoką skuteczność w leczeniu tej grupy pacjentów wykazuje terapia genowa CAR-T^[2]. „Przylądek Nadziei” USK jest pierwszą Kliniką w Polsce certyfikowaną do stosowania terapii CAR-T u dzieci i młodych dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną.

Większość pacjentów chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną dobrze odpowiada na leczenie konwencjonalne, jednakże u części chorych wykazujących cechy złego rokowania, wznowy następują szybko. Dla około 15-20 dzieci rocznie nie mamy w tym momencie żadnych rozwiązań terapeutycznych, które dawałyby szansę na wyleczenie. Metoda CAR-T jest dla nich bez wątpienia nadzieją – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kałwak z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej USK we Wrocławiu.

CAR-T to przygotowywana indywidualnie, jednorazowa terapia genowa, która do walki z nowotworem wykorzystuje układ odpornościowy pacjenta. Ze względu na restrykcyjne procedury przygotowania oraz podania terapii, do jej stosowania wymagana jest odpowiednia infrastruktura ośrodka i przeszkolenie kadry specjalistów. Zakończony proces certyfikacji potwierdza pełną gotowość ośrodka do stosowania terapii CAR-T u pacjentów pediatrycznych.

W „Przylądku Nadziei” USK pracują wyjątkowi ludzie, wyjątkowo zaangażowani, dzięki którym możemy efektywniej leczyć. Nie mam wątpliwości, że nasz ośrodek spełnia najwyższe standardy, które pozwalają wdrażać nowe technologie i procedury takie jak CAR-T. Najważniejsze jest to, że dajemy nadzieję na lepsze jutro dzieciom, które dotychczas nie miały już żadnej możliwości leczenia. Cieszymy się, że dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną będą mogły być leczone u nas, na Dolnym Śląsku, i nie będę już musiały szukać pomocy poza granicami Polski – mówi Piotr Pobrotyn, dyrektor Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.

Zgodnie z rejestracją CAR-T we wskazaniu pediatrycznym może być stosowana w terapii nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B u dzieci i młodych dorosłych do 25. roku życia.

CAR-T to technologia na pograniczu terapii genowej, komórkowej oraz immunoterapii, która „uzbraja” limfocyty T pacjenta, by mogły one skutecznie wykrywać i niszczyć komórki nowotworowe. Terapie genowe są bez wątpienia jednym z bardziej obiecujących kierunków rozwoju medycyny i w wielu przypadkach – stanowią terapie ostatniej szansy. Cieszymy się, że to właśnie polski ośrodek dołącza do grona wiodących na świecie placówek, które z zaangażowaniem i odwagą podejmują się stosowania najnowszych zdobyczy medycyny – mówi dr n. med. Adam Goszczyński, Dyrektor Medyczny Novartis Oncology w Polsce, podmiotu, który przeprowadził certyfikację „Przylądka Nadziei”.

Novartis jako pierwsza firma farmaceutyczna zainwestowała czas i środki w badania nad technologią CAR-T. Już w 2012 roku firma nawiązała współpracę z Uniwersytetem w Pensylwanii na rzecz opracowania, badania i komercjalizacji terapii komórkami CAR-T. Globalne badania rejestracyjne prowadzone były w bardzo wąskim gronie wysoce wyspecjalizowanych, spełniających restrykcyjne kryteria ośrodków, w tym w Europie
– w Austrii, Belgii, Francji, Niemczech, Włoszech, Norwegii i Hiszpanii.

W 2019 r. globalnie Novartis rozpoczyna siedem badań z zastosowaniem CAR-T, nowych lub rozszerzonych wskazań w leczeniu drugiej linii chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych, ostrej białaczki limfoblastycznej wysokiego ryzyka u dzieci, chłoniaka grudkowego, chłoniaków nieziarniczych u dzieci. Będziemy podejmować próby zastosowania CAR-T w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B w połączeniu z ibrutynibem i z pembrolizumabem. Aktywnie badamy również kombinacje, takie jak łączenie różnych CAR-T – dodaje Avi Matan, Dyrektor Zarządzający Novartis Oncology w Polsce.

Jak działa terapia CAR-T?

Jak w praktyce działa mechanizm terapii CAR-T? W specjalistycznym procesie filtrowania krwi (leukafereza) izolowane są z niej leukocyty, w tym limfocyty T. Następnie są one zamrażane i przekazywane do laboratorium w celu modyfikacji. Przy pomocy wektora wirusowego limfocyty T zostają genetycznie zaprogramowane tak, aby rozpoznawały komórki nowotworu. Następnie nowo utworzone komórki CAR-T ulegają namnażaniu i trafiają z powrotem do krwi pacjenta. Tak zaprogramowane komórki CAR-T są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe, przyłączyć się do nich i aktywnie je zniszczyć.

Decyzja Komisji Europejskiej oparta na wynikach dwóch globalnych badań klinicznych CAR-T

JULIET⁵ i ELIANA⁴ to badania globalne, w których udział wzięli pacjenci z ośmiu krajów europejskich. W badaniach CAR-T wykazał silne i trwałe wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz stały profil bezpieczeństwa w dwóch trudnych do leczenia typach agresywnego nowotworu krwi^4,5.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Ostra białaczka limfoblastyczna to najczęstszy nowotwór u dzieci i jednocześnie najczęstsza z białaczek dotykająca pacjentów pediatrycznych. ALL to nowotwór limfocytów, czyli białych krwinek zaangażowanych w funkcjonowanie systemu odpornościowego organizmu. Choroba postępuje szybko i wymaga wdrożenia natychmiastowego leczenia. Szacuje się, że ok. 85% dzieci dotkniętych ALL osiąga remisję po leczeniu indukcyjnym, natomiast u ok. 15% po transplantacji szpiku lub w drugim bądź kolejnym rzucie leczenia – następuje nawrót choroby^1,[3]. Rokowania pacjentów z nawrotem ALL są złe, pomimo stosowania leczenia systemowego, jak chemioterapia, radioterapia, terapia celowana czy przeszczep komórek macierzystych – wskaźnik przeżycia w tej grupie chorych jest niski.

Badania kliniczne ELIANA

Zatwierdzenie leku tisagenlekleucel przez Komisję Europejską u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z r/r ALL z komórek B jest oparte o wyniki kluczowego badania klinicznego fazy II ELIANA – pierwszego globalnego badania rejestracyjnego terapii komórkowej CAR-T w tej grupie chorych. Badanie ELIANA zostało przeprowadzone w 25 ośrodkach w USA, Kanadzie, Australii, Japonii oraz w Europie, w Austrii, Belgii, Francji, Niemczech, Włoszech, Norwegii i Hiszpanii z udziałem 75 pacjentów. 81% pacjentów uzyskało całkowitą remisję, po 6 miesiącach 80% wciąż było w remisji. 60% pacjentów uzyskało remisję całkowitą (CR), a 21% pacjentów uzyskało CR z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi). Spośród tych pacjentów w remisji u nikogo nie stwierdzono występowania minimalnej pozostałości choroby w szpiku kostnym. Przeżycie całkowite wyniosło 90% po sześciu miesiącach i 76% po 12 miesiącach. Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 19,1 miesięcy.

Badania kliniczne JULIET

Z kolei zatwierdzenie leku u dorosłych pacjentów z r/r DLBCL jest oparte o wyniki kluczowego badania klinicznego fazy II JULIET – pierwszego wieloośrodkowego globalnego badania rejestracyjnego leku tisagenlekleucel u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną postacią DLBCL. JULIET to także największe globalne badanie oceniające terapię CAR-T u pacjentów z DLBCL z 27 ośrodków w 10 krajach takich jak: Stany Zjednoczone, Kanada, Australia, Japonia i w UE, w tym Austrii, Francji, Niemczech, Włoszech, Norwegii i Holandii. W ramach badania klinicznego z udziałem 93 pacjentów, tisagenlekleucel wykazał ogólny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 52%, przy czym 40% pacjentów osiągnęło pełną odpowiedź, a 12% częściową. W badaniu wykazano trwałość odpowiedzi - prawdopodobieństwo braku nawrotu po 12 miesiącach wyniosło 65%. Wskaźnik przeżycia całkowitego po 12 miesiącach wynosił 49%, a mediana 12 miesięcy.