< Aktualności

O trudnym leczeniu pacjentów pediatrycznych w okresie wznowy w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej, zwłaszcza tej po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku, i o potrzebnych wówczas - niedostępnych w Polsce - technologiach i lekach z prof. Janem Styczyńskim, konsultantem krajowym w dziedzinie onkologii i hematologii dziecięcej, nadzorującym pracę Oddziału Transplantacji Szpiku Kostnego w Klinice Pediatrii Hematologii i Onkologii w Szpitalu Uniwersyteckim nr 1 im dr Antoniego Jurasza w Bydgoszczy  oraz kierującym Zakładem Onkologii Klinicznej i Eksperymentalnej w Collegium Medicum w Bydgoszczy – rozmawia Ewa Biernacka.

Jakie są  w Polsce dostępne terapie leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, w porównaniu do innych krajów?

Leczenie białaczki jest jednym z najtrudniejszych rodzajów terapii, jaka jest w onkologii. Wynika to z tego, że białaczka – choroba krwi – jest w organizmie chorego wszędzie. W związku z tym musimy podawać intensywną, wielolekową chemioterapię. Podajemy bloki chemioterapii, robimy przerwę, żeby organizm się zregenerował, odtworzył zniszczone komórki. Terapia musi być wielolekowa, by zaatakować komórki nowotworowe na różnych fazach cyklu komórkowego, by uchwycić możliwie jak największą liczbę receptorów. Celem jest zredukowanie ilości komórek  białaczkowych i zmniejszenie ich potencjału regeneracyjnego.

Co pan profesor ma na myśli, mówiąc o receptorach? To są leki celowane?

Są to leki klasyczne, znane od lat, takie jak antracykliny, antymetabolity, leki alkilujące, ale też wchodzi do praktyki klinicznej coraz więcej leków celowanych. W onkologii dziecięcej mają one na razie mniejsze zastosowanie niż u dorosłych, gdyż nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych u dzieci. Z kolei, w onkologii dorosłych mamy wręcz do czynienia z nową erą w terapii, erą celowanych leków biologicznych.

Czym jest immunoterapia w onkologii dziecięcej?

Kilka lat temu magazyn „Science” na pierwszej stronie eksponował tytuł artykułu : „Nowa era w onkologii – immunoterapia”. Chodzi tu o zupełnie inne podejście do niszczenia nowotworu. Nie niszczymy komórek typową chemioterapią, ale działamy na konkretne receptory, punkty uchwytu. Najnowsza koncepcja w onkoimmunologii to pobudzanie układu immunologicznego do dodatkowej walki z nowotworem dzięki  technologii CAR-T. Nową generacją leków są też inhibitory anty-PD1. One też działają na układ immunologiczny. I te wszystkie terapie znajdują zastosowanie w onkologii.

Jakie są przykładowe, typowe protokoły leczenia w onkologii dziecięcej?

W ubiegłym tygodniu  na konferencji SIOP-E w Pradze przedstawiano próby poszukiwania przez 12 najważniejszych na świecie międzynarodowych grup zajmujących się leczeniem ostrej białaczki limfoblastycznej wspólnych rozwiązań określonych problemów i wytyczania kierunków działania. Jednym z zagadnień było zdefiniowanie remisji - co może się wydawać oczywiste, a wcale takie nie jest: Co to jest remisja w dniu 33 choroby, co to jest remisja po konsolidacji czy po reindukcji. Z odpowiedzi na te pytania wynika identyfikacja pacjentów do różnego rodzaju leczenia. Innym zagadnieniem jest unifikacja leczenia wznowy, wypracowanie schematów terapii np. z użyciem blinatumomabu – przeciwciała anty-CD19 – w Polsce dostępnego (głównie ze zbiórek społecznych), ale nie refundowanego. Na świecie stosuje się terapię komórkową modyfikowanych limfocytów CAR-T. Jest na razie za wcześnie, by określić, czy będzie ona uzupełniała procedurę przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, czy prowadziła do niej, czy je zastępowała – każda z tych opcji jest możliwa. W odniesieniu do Polski obecnie mówimy raczej o pojedynczych pacjentach niż o setkach osób korzystających z tej terapii.

Czy jest duża różnica w zakresie skuteczności między leczeniem białaczek u dzieci w Polsce, a w krajach UE?

W onkologii dziecięcej nie ma istotnych różnic, aczkolwiek są pewne objawy, że trochę zostajemy z tyłu. Jeśli chodzi o dzieci nowo zdiagnozowane, te z pierwszym rozpoznaniem, to są one tak samo leczone, jak w całej Europie - dzięki międzynarodowym protokołom, dzięki uczestniczeniu polskich onkologów dziecięcych w grupach roboczych ds. białaczek, raportowaniu danych z polskich ośrodków, korzystaniu z doświadczeń międzynarodowych. Problemy zaczynają się, gdy mamy wznowę – w tym również wznową po przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku, kiedy potrzebne są najnowsze, innowacyjne terapie, w Polsce nierefundowane. Aktualnie onkologia dziecięca ma więc problem z dostępnością do nowoczesnych terapii. Czy jest on z natury systemowy czy wynika z regulacji prawnych - sprawa jest bardzo złożona, i nie ma tu prostych odpowiedzi. Ale istotnie, w ostatnich latach, które przyniosły przełomowe, ale zarazem kosztowne technologie i leki, takie jak CAR-T czy blinatumomab – ich dostępność w Polsce jest gorsza.

Jak rozpoznaje się wznowę, zależnie od etapu terapii – czy w ramach przewidzianych czasem testów, czy po objawach?

I jedno, i drugie jest możliwe. Mamy system regularnego monitorowania stanu pacjenta tak długo, jak to możliwe (do 18 roku życia itd.). Na początku, po zakończeniu terapii, co najmniej 1 raz w miesiącu. Pacjenci i ich rodziny przechodzą w trakcie choroby jednak taką edukację onkologiczną, że rozpoznają objawy alarmowe. A może to instynkt podpowiada im konieczność zrobienia badań kontrolnych.

Czy w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci leczy się chorobę resztkową?

Choroba resztkowa u dzieci obecnie jest uznawana za najważniejszy czynnik pomagający stratyfikować pacjentów i monitorować ich w celu wczesnego wykrywania wznowy, co warunkuje skuteczność leczenia. W momencie rozpoznania  musimy dokładnie pod względem biologicznym ocenić, z  jakim cytogenetycznym/molekularnym rodzajem białaczki mamy do czynienia. Aktualnie samo badanie podstawowych aberracji molekularnych stało się niewystarczające. W wielu ośrodkach w Europie Zachodniej wykonuje się badanie NGS z całym panelem możliwych aberracji. Tak chcielibyśmy i powinniśmy postępować w Polsce. Na razie określamy molekularny i immunologiczny fenotyp białaczki w momencie rozpoznania, co służy następnie do monitorowania terapii. W trakcie leczenia, w określonych jego punktach oceniamy obecność lub nie choroby resztkowej, a za tym idzie stratyfikacja pacjenta. Zaś po zakończonym leczeniu, ewentualnie przy kwalifikacji do przeszczepienia komórek macierzystych czy po nim, badanie to ocenia osiągnięcie lub nieosiągnięcie remisji.  Dawniej w  badaniu pod mikroskopem kryterium remisji było stwierdzenie mniej niż 5% komórek nowotworowych. Dzisiaj komórki liczymy metodą PCR – i kryterium jest mniej niż jedna komórka nowotworowa na 10 tysięcy. Czyli próg czułości choroby resztkowej jest 500 razy wyższy.

Czy fenotyp komórek wznowy jest taki sam jak pierwotnego klonu białaczkowego?

Najczęściej jest taki sam – wtedy rozpoznanie jest prostsze. Ale niestety komórki nowotworowe ewoluują. Nieraz wykrywamy dodatkowe klony komórkowe, o innym fenotypie, bardziej oporne na leczenie.

Jaką pan profesor widzi przyszłość leczenia ostrych białaczek limfoblastycznych u dzieci?

Dzisiaj świat mówi o „precision medicine” – medycynie precyzyjnej, postepowaniu polegającym na indywidualizacji strategii terapeutycznej, wynikającej z właściwej stratyfikacji pacjenta, czyli z zaliczenia go do określonej grupy. Nie dla każdego pacjenta będziemy mieli inne leczenie, ale dla każdej wyodrębnionej na podstawie badań molekularnych grupy, a nawet podgrupy pacjentów - coraz węższej, objętej coraz bardziej specyficznym leczeniem. Jakie to leczenie będzie? Obecnie nowe jest leczenie immunologiczne. Są przeciwciała monoklonalne, takie jak blinatumomab (przeciwciało dwuspecyficzne CD19/CD3), inotuzumab ozogamicin,  przeciwciało anty-CD22 z toksynami komórkowymi. Rośnie rola terapii komórkowej CAR-T, czyli limfocytów modyfikowanych, aktywowanych genetycznie do walki z komórkami nowotworowymi. Czy one zastąpią przeszczepy – dziś referencyjną terapię dla pacjentów ze wznowami? Całkiem możliwe.

Co ma ustalić wspomniane na konferencji w dniu World Blood Cancer Day niekomercyjne badanie kliniczne IntReALL 2010 - międzynarodowe, wieloośrodkowe, w Polsce, koordynowane ze strony polskiej przez WUM Wrocław i sponsorowane przez Fundację DKMS i Fundację na Ratunek Dzieciom z Chorobą Nowotworową? Dotyczy ono leczenia pierwszego nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci.

Białaczki wieku dziecięcego to szczególny problem w onkologii dziecięcej. Są chorobami rzadkimi i indywidualnie żaden kraj nie jest w stanie zebrać wystarczająco dużej grupy chorych do badań klinicznych, ani takie badanie przeprowadzić i wyciągnąć wnioski dla pacjentów. Potrzeba do tego konsorcjum międzynarodowego. Wspomniane badanie - największy w historii program badań strategii leczenia dzieci z wznową ostrej białaczki limfoblastycznej – analizuje nowe systemy leczenia, nowe kombinacje lekowe, nowe stratyfikacje chorych (kwalifikacje do grup ryzyka), nowe strategie. Prowadzi je ośrodek niemiecki we współpracy z ponad 40 krajami na świecie. Koordynuje je prof. Arend von Stackelberg ze szpitala Charite Berlin.