< Aktualności

Glejaki to najczęściej występująca grupa pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wywodzą się z  tkanki glejowej stanowiącej zrąb, czyli podścielisko tkanki mózgowej.

Jej funkcją jest odżywianie, wspomaganie funkcjonowania i  ochrona neuronów. Jakkolwiek rokowanie w przypadku glejaków jest uzależnione od wielu czynników, takich jak wiek, stopień złośliwości guza, jego wielkość i  umiejscowienie, to i tak jest bardzo poważne w każdym przypadku. O ile u pacjentów w wieku dorosłym glejaki nie są częstą statystycznie przyczyną zgonów z  powodu chorób nowotworowych, to w  wieku dziecięcym są drugim (po białaczkach) powodem umieralności.

Epidemiologia

Guzy pierwotne ośrodkowego układu nerwowego stanowią ok. 2% wszystkich nowotworów. Światowy współczynnik zachorowalności na nie wynosi 3,7/100 000 osób (dla mężczyzn) oraz 2,6/100 000 (dla kobiet). Wyższy współczynnik zachorowalności obserwuje sie w krajach wysoko uprzemysłowionych. Przyjmuje się, że glejaki stanowią od 30 do 40% wszystkich nowotworów wewnątrzczaszkowych. Około 50% glejaków wieku dorosłego stanowi jego najbardziej złośliwa postać – glejak wielopostaciowy (Glioblastoma multiforme IV). W  2009 r. w  Polsce odnotowano 1444 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe mózgu u mężczyzn oraz 1362 u kobiet.

Etiologia

Przyczyny powstawania glejaków nie są jasne. Przyjmuje się, że w  patogenezie odgrywają rolę zarówno czynniki endogenne (czyli wrodzone) jak i  egzogenne – środowiskowe (wiek, płeć, położenie geograficzne, ekspozycja na wirusy, promieniowanie, niektóre substancje chemiczne, dieta, np. żywność zawierająca pochodne nitrozomocznika). Glejaki nie są chorobami dziedziczonymi rodzinnie. Rodzinnie mogą wystąpić w przypadku bardzo rzadkich wrodzonych zespołów genetycznych o typie fakomatoz (choroba Recklighausena, zespół von Hyppel-Lindau, stwardnienie guzowate). Proces powstawania glejaka w przypadku guza o niskim stopniu złośliwości od chwili pojawienia się nowotworu do jego klinicznej manifestacji może trwać od kilku do nawet kilkunastu lat. W przypadku guzów o wysokim stopniu złośliwości okres ten nie jest dłuższy niż pół roku.

Objawy

Objawy nowotworów ośrodkowego układu nerwowego zależą od lokalizacji guza i charakteru wzrostu. Mogą to być zaburzenia osobowości: spowolnienie psychoruchowe, utrata zainteresowań, senność, nadmierna pobudliwość, agresja (guzy zlokalizowane w okolicy czołowej), niedowłady i  porażenia (guzy zlokalizowane w  okolicy ruchowej), zaburzenia czucia, drętwienia, przeczulica (guzy zlokalizowane w  okolicy czuciowej), zaburzenia mowy – tzw. afazja (guzy zlokalizowane w  okolicy ośrodków mowy), zaburzenia czytania, pisania i  leczenia (guzy zlokalizowane na styku płata skroniowego i  ciemieniowego półkuli dominującej), zaburzenia pola widzenia (guzy w okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych, ewentualnie obejmujące pasmo wzrokowe i korę wzrokową), zaburzenia koordynacji ruchowej tzw. ataksja (guzy zlokalizowane w móżdżku). Pojawienie się zaburzeń hormonalnych (cukrzyca, otyłość) może wskazywać na lokalizację guza w okolicy podwzgórza. Częstym objawem jest padaczka. Czasami objaw ten jest bagatelizowany. W  każdym przypadku wystąpienia napadu padaczkowego w  pierwszej kolejności powinien być podejrzany guz mózgu. Nie muszą to być napadyduże. Mogą być napady typu nieobecności (tzw. absence) lub nieprzyjemnych wrażeń węchowych, mogących sugerować obecność guza w  okolicy skroniowej. Druga grupa objawów może wynikać ze zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego: bóle głowy, nudności, wymioty (zwłaszcza poranne), zaburzenia widzenia. Guzy o  lokalizacji osiowej (położone centralne) i tylnej jamy czaszki mogą powodować wodogłowie (nadmierne poszerzenie układu komorowego w wyniku utrudnionego odpływu płynu mózgowo- -rdzeniowego). Objawy mogą wówczas gwałtownie narastać. Guzy o wyższym stopniu złośliwości charakteryzują się szybkim przyrostem masy guza. Dlatego też szybciej powodują objawy neurologiczne. Guzy o niższym stopniu złośliwości charakteryzują się wolniejszym wzrostem. Stąd też objawy są dyskretne i bardziej podstępne.

Diagnostyka

Diagnostyka opiera się na badaniach radiologicznych: tomografii komputerowej (CT) i rezonansie magnetycznym (MRI). Badania muszą być wykonane z  podaniem kontrastu. Cennych informacji w  różnicowaniu dostarczają dodatkowe techniki rezonansu: dyfuzja, perfuzja, spektroskopia MR. W planowaniu leczenia w określonych przypadkach wskazane jest wykonanie rezonansu czynnościowego. Ważną rolę w  diagnozie glejaków odgrywają badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Nie są to jednak badania rutynowe, ponieważ są bardzo drogie. W badaniu PET ważny jest rodzaj zastosowanego radioznacznika. Wskazane jest wykonywanie tego badania z  podaniem tyrozyny ew. metioniny. Badania z  podaniem 18-fluorodezoksyglukozy odgrywają mniejszą rolę. W niektórych przypadkach diagnostykę ułatwia np. badanie okulistyczne – obecność tzw. stazy na dnie oczu może świadczyć o wzmożonym ciśnieniu wewnątrzczaszkowym będącym następstwem guza mózgu.

Rozpoznanie

Do 2016 r. podział glejaków opierał się na czterostopniowej (od I  do IV stopnia) klasyfikacji złośliwości Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z uwzględnieniem typu linii komórkowej, z  której guz się wywodzi (gwiaździak, skąpodrzewiak, wyściółczak, guz mieszany). W  2016 roku wprowadzono modyfikację klasyfikacji uwzględniającą badania genetyczne. Rozpoznanie histopatologiczne można postawić na podstawie materiału tkankowego uzyskanego z  guza przy wykonaniu klasycznego zabiegu jego usunięcia lub poprzez biopsję. Zaleca się biopsję stereotaktyczną, w  neuronawigacji ewentualnie endoskopową. W chwili obecnej nie powinno się wykonywać biopsji otwartej. Wykonanie biopsji guza w przypadku pacjentów z glejakami nie zawsze jest potrzebne. Zależy to od doświadczenia ośrodka, w  którym pacjent się leczy. Dostępne aktualnie badania radiologiczne w  większości przypadków dostarczają wystarczających informacji, aby pacjenta zakwalifikować do leczenia operacyjnego. Biopsję wykonuje się w  przypadku trudności diagnostycznych, gdy lokalizacja guza bądź jego stan kliniczny wyklucza klasyczny zabieg operacyjny.

Badania genetyczne

Badania genetyczne guza służą właściwemu zakwalifikowaniu zgodnie z  obecnie obowiązującą klasyfikacją nowotworów wg WHO, ale również są czynnikiem prognostycznym. Wykonuje się szereg badań genetycznych takich jak: mutacja genu p53, utrata heterozygotyczności (9q, 10p, 10q, 13 q, 17q, 19q, 22q), delecje chromosomów lub amplifikacje fragmentów DNA kodujących geny: PTEN, CDK4, CDK6, EGFR, MDM2, mutacje MGMT, mutacja IDH1, mutacja IDH2. Liczba wykonywanych badań świadczy o  tym, jak bardzo złożony i  skomplikowany jest proces diagnostyki genetycznej glejaków. Często trudno jest to wytłumaczyć pacjentowi i  przenieść na codzienną praktykę lekarską. Spośród najczęściej wykonywanych badań genetycznych korzystnie rokowniczo ma niska ekspresja EGFR, białka p-53, mutacja IDH-1, IDH-2, mutacja MGMT. Wg obecnej nowej klasyfikacji, aby zakwalifikować guz jako skąpodrzewiaka musi być potwierdzenie kodelecji 1p19q. Spośród glejaków - skąpodrzewiaki są grupą charakteryzująca się lepszym rokowaniem i  lepszą podatnością na leczenie onkologiczne. Obecność mutacji MGMT sprzyja lepszej podatności guza na chemioterapię. Utrata heterozygotyczności w  chromosomach 9p i  10q oraz delecji 16p są obserwowane w glejakach o wysokim stopniu złośliwości. Zidentyfikowano miejsca w genomie sprzyjające podatności wystąpienia glejaka. Są to: 5p15.33 (TERT), 8q24.21 (CCDC26), 9p21.3 (CDKN2A-CDKN2B), 20q13.33 (RTEL1), 11q23.3 (PHLDB1) Pacjenci często, po otrzymaniu wyniku badania zadają pytania: Jak interpretować wyniki badań genetycznych? Co oznacza glejak NOS, a  co glejak IDH- -mutant, glejak wild type. Jeśli nie wykonywano badań genetycznych to preparat oznacza się jako glejak NOS. Jeśli były badania genetyczne, ale nie było mutacji IDH – oznacza się go jako glejak wild type (ang. typ dziki, niewiadomego pochodzenia). Jeśli były badania genetyczne i była mutacja IDH – oznacza się jako glejak IDHmutant.

Leczenie

Leczenie glejaków obejmuje wszystkie metody: operacyjne, radioterapię i chemioterapię. Istotne jest ustalenie w  każdym przypadku rozpoznania histopatologicznego z  uwzględnieniem badań genetycznych. Sposób leczenia uzależniony jest od wieku i stopnia złośliwości guza. Pacjenci w  młodym wieku z guzami o niskim stopniu złośliwości (I, II) po leczeniu operacyjnym i  radiologicznym potwierdzeniu doszczętności zabiegu poddani są obserwacji. W przypadku nieradykalnego zabiegu wymagane jest często dalsze leczenie onkologiczne. W  przypadku guzów o  wyższym stopniu złośliwości (III, IV) po leczeniu operacyjnym zawsze jest wymagane leczenie onkologiczne. W każdym przypadku ważna jest ocena radiologiczna radykalności zabiegu. Zaleca się wykonanie w ciągu 48 godzin od operacji kontrolnego badania rezonansu magnetycznego (MRI) głowy z kontrastem.

Techniki operacyjne

Guzy usuwa się drogą kraniotomii, czyli otwarcia czaszki lub w  niektórych przypadkach endoskopowo (czyli z  wykorzystaniem technik endoskopowych). Aktualnie w  planowaniu zabiegu operacyjnego wykorzystuje się szereg technik rezonansu magnetycznego, jak badanie czynnościowe (do lokalizowania ważnych czynnościowo okolic: kora ruchowa, ośrodki mowy), kortykografia (lokalizacja dróg nerwowych, jak np. droga wzrokowa) oraz PET (lokalizacja ognisk wzmożonego metabolizmu). Dzięki zastosowaniu tzw. neuronawigacji (czyli systemu do lokalizowania guza w stosunku do innych struktur nerwowych w  trakcie wykonywania zabiegu) można bardzo precyzyjnie zaplanować i wykonać zabieg operacyjny. W  trakcie zabiegu w  okolicach ważnych czynnościowo (np. kora ruchowa, ośrodki mowy) często wykorzystuje się techniki służące śródoperacyjnemu monitorowaniu dróg nerwowych (neuromonitoring) oraz operacje z  wybudzeniem śródoperacyjnym (awake craniotomy). Wszystkie te techniki służą temu, aby usunąć guz maksymalnie bezpiecznie, maksymalnie radykalnie. W  przypadku nowotworów o wyższym stopniu złośliwości do usuwania guza używa się pochodnych kwasu 5-aminolewulinowego. Pacjent na 3 godziny przed znieczuleniem zażywa w  formie doustnej preparat, który powoduje, że w  trakcie zabiegu z  użyciem mikroskopu ze światłem ultrafioletowym guz świeci na różowo, co ułatwia lokalizację guza i zwiększa radykalność zabiegu. Leczenie onkologiczne Obejmuje radioterapię i  chemioterapię. Radioterapia obejmuje radioterapię klasyczną, radiochirugię i  terapię protonową. Radioterapia służy zmniejszeniu rozmiarów guza w  przypadku guzów nieoperacyjnych oraz zniszczeniu pozostałości komórek nowotworowych po leczeniu operacyjnym. Chemioterapia polega na stosowaniu leków dożylnych i  doustnych wg ściśle określonych schematów (Temozolamid, PCV, Lomustyna, Irinotecan, Avastin).

Rokowanie i czynniki rokownicze

Rokowanie w  przypadku glejaków jest poważne. Dobrymi czynnikami rokowniczymi są: młody wiek, mały rozmiar guza, większa radykalność zabiegu, obecność komponenty skąpodrzewiaka w guzie, niski indeks proliferacji komórkowej Ki-67, niska ekspresja białka p-53, niska aktywność EGFR, obecność mutacji IDH, obecność metylacji MGMT.

Nowe terapie

Nadzieję na wyleczenie glejaków dają innowacyjne terapie. Prowadzi się szereg badań klinicznych z zastosowaniem nowych terapii celowanych i  immunoterapii. Bada się działanie durvalumabu, nivolumabu, pembrolizumabu w  przypadku wysokiej ekspresji PD-L1, irinotecanu w  przypadku ekspresji TOPO-1, palpocilibu i ribociclibu w przypadku ekspresji phosphoRb. W  trakcie badań klinicznych jest też nowa metoda hipertermii – NanoTherm oraz technika TTF (Tumor Treatment Field).

 

Dr n. med. Jacek Furtak jest Ordynatorem Kliniki Neurochirurgii 10 Wojskowego Szpitala Klinicznego SP ZOZ w Bydgoszczy.

Specjalizuje się w diagnostyce i leczeniu nowotworów Ośrodkowego Układu Nerwowego, w szczególności pochodzenia glejowego.